饮食限制对学习记忆和抗肿瘤作用的研究进展*

高海涛， 邵邻相， 孙桂菊

(1.浙江师范大学 化学与生命科学学院,浙江 金华 321004;2.东南大学 公共卫生学院，江苏 南京 210009)

饮食限制(dietary restriction，DR)指提供机体充足的营养素，如氨基酸、脂肪酸、维生素等，保证机体正常的生理功能，限制每日摄取的总热量，又称热量限制(calorie restriction，CR)或能量限制(energy restriction，ER).饮食限制是一个古老的话题，秦汉时期的《黄帝内经·素问》就已经提出了“食饮有节”即饮食限制有益于健康；南朝陶弘景在《养生延年录》中提出了“所食愈少，心愈开，年愈寿；所食愈多，心愈塞,年愈损”的养生理论.20世纪初，对饮食限制的实验研究逐渐兴起[1]，迄今已近百年,大量的研究表明饮食限制对机体具有许多有益的作用，例如：可治疗肥胖[2]、高血脂[3]、糖尿病[4]等营养过剩性疾病；可延缓机体的衰老[5]，延长机体的寿命[6]；可增强机体的学习记忆能力[7]；能抑制肿瘤生长[8]等.随着生活水平的不断提高，预防营养过剩性疾病、延缓机体的衰老等已备受人们的关注.通过饮食限制预防和治疗营养过剩性的疾病，既便捷又经济，还可避免药物的副作用，因此吸引生物学、医学界的学者对饮食限制的作用进行了广泛深入的研究.

有关饮食限制对延缓机体衰老、延长寿命及其机制的研究已较为深入详细[9-10]，而有关饮食限制对抗氧化、学习记忆和抗肿瘤作用的研究相对较少.长期营养过剩可引起机体的氧化应激[11-12]，导致学习记忆能力下降[13]及肿瘤的发生[14].随着年龄的增长和基因突变的长期积累，衰老的机体更易发生肿瘤；机体衰老还可使氧化损伤加剧，导致记忆力下降，诱发老年痴呆症等疾病[15-16].本文就近年来有关饮食限制对学习记忆和抗癌抑瘤作用的研究进展进行了简要的综述，为健康养生提供理论知识，也为开展饮食限制的相关研究提供一些基础资料.

1 饮食限制对学习记忆能力的影响

通过对所选用的实验动物(大鼠或小鼠)进行的实验性研究，多数研究者认为，饮食限制可通过改善动物脑神经细胞和脑源性神经营养因子(BDNF)、降低氧化应激作用等增强动物的学习记忆能力.

1.1 饮食限制通过脑神经细胞影响动物的学习记忆行为

随着动物机体的衰老，其学习记忆能力逐渐降低，老年性痴呆症等疾病也易发生，而饮食限制对此有良好的防治作用.研究表明，饮食限制能延缓老龄化引起的大鼠记忆能力退化[17-18]，预防老龄化引起的小鼠学习记忆能力和运动协调能力的下降，提高机体的自发活动能力[19].大脑海马区在学习记忆能力中起重要的作用，延缓海马区神经细胞的衰老，对老龄化动物的学习能力有一定的保护作用.耿义群等[20]对老龄SD大鼠饮食限制40% 6月，提高了早期老龄大鼠的生存率及旷场行为能力，延缓了其空间学习能力的衰退，提高了参考记忆的准确性，认为这与饮食限制延缓大脑海马区神经细胞衰老有关.Lee等[21]发现，饮食限制(隔天限食)3月可降低新生细胞的死亡率，增加海马区齿状回处新生神经细胞的数量，从而改善大鼠的学习记忆能力；文献[22]也得出了相一致的结果.Takahashi等[23]研究发现，饮食限制40% 5月，可通过改善脑干细胞中神经细胞的功能改善P8小鼠的学习记忆能力.李姣等[7]通过对小鼠进行不同程度的限食处理，发现饮食限制40% 39 d能够提高小鼠的学习记忆能力，认为这与饮食限制提高了其中枢神经系统的兴奋性有关；邵邻相等[24]也得出了类似的结果.然而，Yanai等[25]用水迷宫实验比较限食组和对照组大鼠的学习记忆能力，得出了相反的实验结果，即饮食限制(使体质量维持在280 g左右)93 d能够降低大脑海马区神经细胞的增殖能力，从而抑制成年大鼠的空间学习能力.Bond等[26]通过2组老龄大鼠(自由饮食组和限食组)与成年大鼠相比较发现，饮食限制不能够改善老龄大鼠在放射迷宫和味道记忆中的记忆能力.

小脑在动物学习记忆方面也起着重要的作用.Gould等[27]研究表明，饮食限制40% 20月，可通过改善小脑产生去甲肾上腺素的功能改善成年大鼠的学习记忆能力.但Yanai等[28]的研究结果显示长期饮食限制对大鼠的认知能力有负面影响：限食7～12月，大鼠在水迷宫实验中的表现次于对照组；限食24～27月，大鼠的空间识别能力降低，认为其原因是饮食限制导致碳水化合物摄入量减少，脑中葡萄糖供应不足，从而导致其学习记忆能力低下.

神经营养因子(neurotrophin,NT)是一类由神经支配的组织和星状胶质细胞产生的，为神经细胞生长和存活所必需的蛋白质，在动物的学习记忆功能中起着重要的作用.饮食限制能够使动物的神经营养因子和血糖水平正常化[29].Lee等[22]研究发现，饮食限制(隔天限食)可通过促进成年小鼠的脑源性神经营养因子和神经营养因子-3(NT-3)的表达提高其学习记忆能力.然而，Khabour等[30-31]以隔天限食的方式对补给动物饮食限制6周，发现成年Wistar大鼠海马中脑源性神经营养因子的水平并无明显变化，其空间学习记忆能力也没有变化.

饮食限制对雌、雄性大鼠学习记忆能力的影响存在着性别差异.胡志红等[32]通过对成年雌、雄性SD大鼠学习和记忆能力的研究发现，饮食限制能提高雄性大鼠的学习能力，但对雌性大鼠的学习记忆能力无显著影响，认为这可能与性激素水平有关.

1.2 饮食限制通过降低氧化应激作用改善动物的学习记忆行为

氧化应激(oxidative stress，OS)指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基产生过多，氧化程度超过氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤.随着年龄的增加，脂质过氧化反应加剧，氧化应激作用加强，由此产生的大量的氧自由基会使动物的学习记忆能力下降.高脂饮食也可促进氧化应激作用，对小鼠的学习记忆能力造成负面影响，而饮食限制则能通过降低脂质过氧化作用来改善高脂小鼠的学习记忆能力[12,33].本课题组已研究发现，饮食限制能够增强高脂小鼠心、肝、脑和血液组织中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)等酶的活性，降低丙二醛(MDA)的含量，增强机体的抗氧化能力，降低氧化应激作用，从而改善其学习记忆能力[3,12].文献[34]报道，饮食限制40%可提高机体内超氧化物歧化酶的活性，降低学习记忆受损的成年雌性SAMP8痴呆小鼠体内的脂褐素和氧自由基水平，改善其老年性痴呆症状，延长其寿命.Kim等[35]研究显示，饮食限制40% 11月，能够提高雌性SAMP8痴呆小鼠海马组织中的乙酰胆碱水平，提高其小脑中多巴胺、5-羟基色胺和去甲肾上腺素等的水平，增强神经递质相关酶、胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶B的活性，降低脑组织中活性氧的水平，降低氧化应激作用，改善SAMP8小鼠的痴呆症状.Idrobo等[36]研究发现，饮食限制(摄食量2 g/(d5只))12月可提高成年雌性C57BL/6小鼠在放射迷宫实验中的学习能力，认为这与饮食限制降低了其海马区和额皮质神经元中的脂褐素沉淀量有关.

综合上述，饮食限制可预防和治疗由老龄化引起的记忆力下降、痴呆等症状，对智力下降也有治疗预防作用.提示人们可通过适当的限食来预防和治疗学习记忆能力下降和老年性痴呆症等疾病.

2 饮食限制的抗肿瘤作用

饮食限制不仅能够延长寿命、增强学习记忆能力，还能降低由药物诱导的或/和自发性的肿瘤的发生率，抑制肿瘤如乳腺瘤、结肠瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、肾上腺髓质瘤等的生长，这可能与饮食限制降低了动物体内的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平和血糖水平，提高了超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的活性，抑制了肿瘤血管的生成及诱导抑癌基因的表达等因素有关.

2.1 饮食限制抑制肿瘤的发生

饮食限制可降低肿瘤的发生率.研究表明，饮食限制40%能够显著降低由二甲基苯并7,12-(a)蒽诱导的乳腺瘤及由1,2二甲基肼诱导的结肠瘤的发生率，这可能与饮食限制改善大鼠的免疫能力、改变生长因子水平、糖皮质激素水平和胰岛素水平等有关[37].二乙基亚硝胺可诱导小鼠肝局灶性病变，形成肝癌，而饮食限制可抵消苯巴比妥对肝局灶病变的促进作用，这可能与饮食限制抑制了病变灶中细胞DNA的合成，加速细胞凋亡有关[38].Fernandes等[39]用MMTV/v-Ha-ras转基因小鼠研究饮食限制对乳腺癌发生率的影响，结果发现，饮食限制(限食40%)组小鼠乳腺癌的发生率为27%，而自由饮食组小鼠乳腺癌的发生率高达83%，且饮食限制组小鼠的寿命可达3 a以上.Higami等[40]研究表明，饮食限制40%能够降低Fischer344大鼠垂体瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤和睾丸间质细胞瘤的发生率，抑制肿瘤的生长，而这种抑制作用是损伤依赖性的.饮食限制40%对成年SENCAR小鼠(致癌因子敏感小鼠)皮肤肿瘤也有明显的抑制作用[41].饮食限制40%还能对雌性激素诱导的Fischer344大鼠垂体瘤有抑制作用，而对ACI大鼠的垂体瘤无抑制作用，因而研究者认为饮食限制对雌性激素诱导的垂体瘤的抑制作用存在着种属特异性[42].Pollard等[43]的研究结果显示，饮食限制30%可延长Lobund-Wistar大鼠前列腺癌、肝癌、肾上腺髓质肿瘤等发生的潜伏期，降低其发生率.流行病学调查显示，人乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等的发生率与猪油的摄入量有显著的相关性，说明猪油也可诱导肿瘤的发生，而饮食限制对其有显著的抑制作用[44].

2.2 限食方式对肿瘤的抑制作用

不同的限食方式对肿瘤的抑制效果不同[45].研究中常用的饮食限制方式主要有隔天限食和连续每天限食2种.隔天限食即每隔一天喂食一次的限食方式；而连续每天限食指每天按照摄食量的百分比限制其摄食量.Dogan等[46]研究发现，饮食限制对MMTV-TGF-α成年雌鼠的乳腺瘤有显著的抑制作用，认为这与饮食限制降低了血清中的瘦素水平有关，而且隔天限食对乳腺癌的抑制作用较长期连续每天限食(限食25%)的作用好.Bonorden等[47]研究饮食限制对前列腺癌的抑制作用也有相类似的发现，即隔天限食对TRAMP成年小鼠前列腺癌的抑制作用比连续每天限食(限食25%)的抑瘤效果更好.Hodgson等[48]的研究结果显示，在Fischer334雄性大鼠接种MADV106肿瘤细胞前限食50% 1周及接种肿瘤细胞后限食50% 3周都能够显著抑制肿瘤的生长，认为这与饮食限制增强了大鼠的自然杀伤细胞(NK细胞)的活性有关；动物在接种肿瘤前对饮食限制适应1周，可促进饮食限制的抑瘤作用；而在接种肿瘤细胞后再进行饮食限制，其抑制肿瘤生长的作用则不明显.

2.3 饮食限制延长荷瘤小鼠的生命周期

饮食限制不仅能够延缓衰老，延长常规小鼠的寿命，还能够延长荷瘤小鼠的生命周期.据文献[49]报道，饮食限制(限食26%)可将C57BL/6荷瘤小鼠的寿命延长15%.文献[50]也得出了一致的结论，即饮食限制可延长荷瘤小鼠的生命周期，甚至比常规小鼠的生命周期还要长；另外，还发现小鼠淋巴瘤的发生率与其体质量呈正相关.然而，在Hodgson等[48]的研究结果中，小鼠乳腺瘤的发生率与体质量并没有相关性，这可能是由于不同肿瘤的发病机理不同所致.对12～13月龄的小鼠进行饮食限制(限食44%)，其寿命延长了20%～30%，自发性淋巴瘤的发生率也显著降低了[51].饮食限制33%可延长B10C3F1荷肝肿瘤和淋巴瘤小鼠的生命周期[52].对于乳腺癌腹水瘤小鼠，饮食限制(隔天限食)也能够延长其生命周期[53].

2.4 饮食限制抗肿瘤作用的机制

1)抗氧化酶

机体内的抗氧化酶主要有超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)等，它们能够清除机体内过多的自由基，使机体免受损伤，从而维持机体的正常生理状况[12,54].饮食限制(限食60%、限食80%)12周对乳腺癌、肝癌、皮肤癌均有明显的抑制作用，抑瘤作用随限食程度的增大而增强，这可能与饮食限制提高了组织中过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等酶的活性，降低了氧化应激对DNA的损伤有关[44].Fernandes等[39]研究表明，饮食限制40%对MMTV/v-Ha-ras转基因小鼠乳腺肿瘤的抑制作用与饮食限制促进抑癌基因p53的表达，以及促进清除自由基的抗氧化酶(如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等)的基因表达有关.饮食限制40%对成年大鼠脑组织中神经胶质瘤也有明显的抑制作用，其作用机理与减少氧化损伤的积累、降低糖基化终末产物的形成、减少血红素氧化酶1(HO-1)和硫氧还蛋白1(Trx1)的含量、降低低氧诱导因子(HIF-1α)的水平，以及抑制细胞增殖和促进细胞凋亡有关[8].

升高动物膳食中的脂肪含量能消除饮食限制的抑瘤作用[44]；升高动物所处环境的温度也能抵消饮食限制的抑瘤作用[55].这主要是因为高脂、高温可提高机体内的氧化应激作用，产生大量的自由基，消耗了机体内的抗氧化酶，从而消弱或抵消了饮食限制的抑瘤作用.

2)胰岛素样生长因子-1

胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是一种多功能细胞增殖调控因子，在细胞的分化、增殖和个体的生长发育中具有促进作用.IGF-1在肿瘤生长过程中也起着重要的调节作用[56-57].降低动物体内IGF-1的水平将会抑制肿瘤细胞增殖，从而抑制肿瘤生长.研究表明，饮食限制40%可降低C57BL/6小鼠血清中IGF-1的水平，促进脑肿瘤细胞的凋亡，抑制脑肿瘤的生长[58].饮食限制20%可通过降低血清中的IGF-1水平，达到抑制膀胱癌细胞增殖的作用[59].Harvey等[60]的研究结果显示，饮食限制30%可抑制MC38小鼠结肠瘤的生长，同时，其血清中IGF-1、瘦素和胰岛素的含量降低，脂联素含量升高.研究者认为，这与饮食限制下调了癌症相关基因，如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的表达有关.细胞核因子酉乙蛋白(NF-kappaB)在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用.对于体外培养的MC38细胞，IGF-1可提高核内转录因子NF-kappaB的活性，诱导其下游基因的表达，从而发挥抗肿瘤的作用，这在药理学上与饮食限制抗肿瘤的作用一致[60].饮食限制30%还可降低荷Panc02胰腺瘤小鼠体内IGF-1和瘦素的水平，以及蛋白激酶B(PKB)、糖原合成酶(GSK-3β)和ERK/MAPK等激酶的磷酸化水平，从而达到抑制肿瘤生长的作用[61].Berrigan等[62]研究发现，饮食限制20%～40%可通过降低IGF-1的水平抑制小鼠肿瘤的生长，但也降低了其骨质密度，对其造成了一定的损伤.对于前列腺癌，饮食限制可降低机体血浆中IGF-1和胰岛素的水平，加速细胞凋亡，抑制肿瘤的生长[63].临床上，长期饮食限制20%～40%，可改善人体内IGF-1和血糖的水平，具有良好的防治肿瘤的作用[64]；饮食限制还对人乳腺癌[65]和结肠癌[66-67]有良好的抑制作用.

3)葡萄糖

葡萄糖通过糖酵解、三羧酸循环等途径为机体供能，是机体的重要能源.中枢性神经系统几乎全部依赖葡萄糖供能.研究表明，饮食限制对多种脑肿瘤有显著的抑制作用[58,68-69]，这主要是因为脑组织中的肿瘤生长需要葡萄糖为其供能，饮食限制降低了体内血糖的水平[58]，减少了肿瘤生长所需要的能量供应，从而达到抑制肿瘤生长的作用.另外，高水平的血糖有助于血管生成，可促进肿瘤细胞增殖；饮食限制降低了血糖水平，可抑制血管生成，从而也抑制了肿瘤生长.在机体供能不足时，正常脑细胞可利用酮体供能，而脑肿瘤细胞只能利用葡萄糖供能.Seyfried等[70]认为，饮食限制降低了机体内的血糖含量，脑肿瘤细胞供能不足，从而抑制了其生长.限制膳食中的葡萄糖水平，可诱导p53突变体去乙酰化，经自体吞噬作用导致肿瘤细胞凋亡[71].饮食限制除了能够降低增殖细胞核抗原(PCNA)的表达外，还能够降低葡萄糖转运载体蛋白(Glut1)的表达，提高沉默信息调节因子2相关酶1(Sirt1)的表达，降低血清中的瘦素水平，提高脂联素水平，从而抑制小鼠胰腺癌细胞的增殖[72].

4)血管生成

血管生成(angiogenesis)指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管，在肿瘤的增殖生长过程中起着至关重要的作用.研究表明，饮食限制30%能够抑制人非小细胞肺癌移植瘤A549的生长，这与饮食限制降低了增殖细胞核抗原的表达，激活线粒体调节的细胞凋亡，降低微脉管密度，降低血管成熟指数和血管生成有关[73].饮食限制还可通过调节细胞增殖、细胞凋亡和抗血管生成作用抑制乳腺肿瘤的生长[74].Mukherjee等[58,69]的研究结果显示，饮食限制30%～40%，能够降低小鼠星形细胞瘤(CT-2A)、人神经胶质瘤(U87-MG)和小鼠成室管膜细胞瘤等脑肿瘤的发生率和生长速率，认为饮食限制是通过抑制肿瘤血管形成，促进肿瘤细胞凋亡，从而达到抑制脑肿瘤生长的作用.

E-选择素具有调节细胞黏连和干细胞代谢的作用.饮食限制30%可降低血管细胞E-选择素的表达，降低肿瘤内皮细胞的黏连作用，降低肝细胞代谢，从而达到抑制肝组织肿瘤的作用[75].

5)其他

雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可抑制饮食限制的抑瘤作用.研究表明，饮食限制30%可抑制成年C57BL/6小鼠乳腺肿瘤的生长，而雷帕霉素靶蛋白可减弱饮食限制对乳腺肿瘤的抑制作用[76].饮食限制30%可降低mTOR通路中重要蛋白的磷酸化水平，发挥对胰腺癌移植瘤的抑制作用[61].

Engelman等[77]研究发现，饮食限制(随年龄增长1周限食程度增加10%，直至达到限食40%，再限食5周)对C3H/HeOu小鼠乳腺肿瘤有明显的抑制作用，认为这与饮食限制降低了乳腺细胞的有丝分裂、降低了原癌基因的突变有关，也与饮食限制降低了小鼠体内的性激素如雌二醇、孕酮的水平及生长因子如上皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)等的水平有关.研究者还发现，饮食限制40%可调节乳腺前病毒的表达，抑制乳腺肿瘤的形成，同时还不影响小鼠的妊娠和哺乳行为[78].

Kalaany等[79]认为，如果肿瘤组织中磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途径被激活，肿瘤将会对饮食限制的抗肿瘤作用产生抗性，即饮食限制对肿瘤的抑制作用将会减弱或消失.提高磷酸肌醇-3激酶-蛋白激酶B(PI3K-PKB)的活性，降低叉头转录因子(FOXO)调节的转录活性，将降低肿瘤对饮食限制的敏感性[80].NF-E2相关因子(NRF2)在肿瘤发生过程中起着预防作用，饮食限制可诱导NF-E2相关因子的活性，从而对肿瘤增殖起抑制作用[81].

综上所述，饮食限制对肿瘤的发生、增殖和生长都有抑制作用，提示人们可通过适当的限食来预防肿瘤的发生，肿瘤患者可通过适当的限食来治疗肿瘤.

3 结 语

随着生活水平的提高和医学保健事业的发展，人类寿命逐渐延长，由老龄化引起的氧化损伤加剧，导致老年痴呆症和肿瘤患者增多.饮食限制能够清除机体内的自由基、丙二醛、脂褐素等“垃圾”，延缓机体衰老，预防记忆力下降和老年痴呆症，抑制肿瘤的发生.“不治已病治未病”，“防患于未然”.如果能够在日常生活中适量地限制饮食，将能够有效地预防这些疾病的发生.综合以上研究，说明饮食限制可有效预防学习记忆能力下降和老年痴呆症，抑制肿瘤的发生发展.

参考文献：

[1]Riesman D,Davidson H S.Beriberi following drastic voluntary dietary restriction[J].J Am Med Assoc,1934,102(24):2000-2003.

[2]Harvey-Berino J.Calorie restriction is more effective for obesity treatment than dietary fat restriction[J].Ann Behav Med,1999,21(1):35-39.

[3]高海涛,邵邻相,成文召,等.饮食限制对高脂小鼠体重、血脂和学习记忆的影响研究[J].浙江预防医学,2013,25(3):1-4.

[4]Akimoto T,Terada M,Shimizu A,et al.The influence of dietary restriction on the development of diabetes and pancreatitis in female WBN/Kob-fatty rats[J].Exp Anim,2010,59(5):623-630.

[5]Kirkland J L.Perspectives on cellular senescence and short term dietary restriction in adults[J].Aging(Albany N Y),2010,2(12):894-896.

[6]Grandison R C,Piper M D W,Partridge L.Amino-acid imbalance explains extension of lifespan by dietary restriction inDrosophila[J].Nature,2009,462(7276):1061-1064.

[7]李姣,邵邻相,张均平,等.饮食限制对小鼠学习记忆及抗氧化能力的影响[J].中国公共卫生,2010,26(5):592-593.

[8]Mahlke M A,Cortez L A,Ortiz M A,et al.The anti-tumor effects of calorie restriction are correlated with reduced oxidative stress in ENU-induced gliomas[J].Pathobiol Aging Age Relat Dis,2011,1：doi:10.3402/pba.v1i0.7189.

[9]黄金,杨泽.饮食限制延长寿命的遗传机制[J].遗传,2011,33(11):1153-1158.

[10]杨凤英,刘效磊,傅力.饮食限制诱导长寿相关基因与寿命的关系[J].中华老年医学杂志,2012,31(4):339-341.

[11]Conceicao E P S,Franco J G,Oliveira E,et al.Oxidative stress programming in a rat model of postnatal early overnutrition-role of insulin resistance[J].J Nutr Biochem,2013,24(1):81-87.

[12]高海涛.饮食限制对高脂小鼠降血脂、学习记忆和抗氧化能力的影响[D].金华:浙江师范大学化学与生命科学学院,2013.

[13]Olsson G M,Hulting A L.Intellectual profile and level of IQ among a clinical group of obese children and adolescents[J].Eat Weight Disord,2010,15(1/2):e68-e73.

[14]Key T J,Spencer E A,Reeves G K.Symposium 1:Overnutrition:consequences and solutions.Obesity and cancer risk[J].Proc Nutr Soc,2010,69(1):86-90.

[15]孙长颢,凌文华,黄国伟.营养与食品卫生学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2012:236-238.

[16]Kitagishi Y,Matsuda S.Redox regulation of tumor suppressor PTEN in cancer and aging (Review)[J].Int J Mol Med,2013,31(3):511-515.

[17]Pitsikas N,Algeri S.Deterioration of spatial and nonspatial reference and working memory in aged rats:protective effect of life-long calorie restriction[J].Neurobiol Aging,1992,13(3):369-373.

[18]Fitting S,Booze R M,Gilbert C A,et al.Effects of chronic adult dietary restriction on spatial learning in the aged F344×BN hybrid F1 rat[J].Physiology & Behavior,2008,93(3):560-569.

[19]Ingram D K,Weindruch R,Spangler E L,et al.Dietary restriction benefits learning and motor performance of aged mice[J].J Gerontol,1987,42(1):78-81.

[20]耿义群,关计添,傅玉才,等.限制饮食对老年早期大鼠生存状态和旷场行为的影响[J].中国行为医学科学,2008,17(12):1060-1061.

[21]Lee J,Duan Wenzhen,Long J M,et al.Dietary restriction increases the number of newly generated neural cells,and induces BDNF expression,in the dentate gyrus of rats[J].J Mol Neurosci,2000,15(2):99-108.

[22]Lee J,Seroogy K B,Mattson M P.Dietary restriction enhances neurotrophin expression and neurogenesis in the hippocampus of adult mice[J].J Neurochem,2002,80(3):539-547.

[23]Takahashi R,Komiya Y,Goto S.Effect of dietary restriction on learning and memory impairment and histologic alterations of brain stem in senescence-accelerated mouse (SAM) P8 strain[J].Annals of the New York Academy of Sciences,2006,1067(1):388-393.

[24]邵邻相,李姣,徐玲玲,等.饮食限制58天对小鼠学习记忆及抗氧化能力的影响[J].浙江师范大学学报:自然科学版,2011,34(1):81-85.

[25]Yanai S,Okaichi H,Sugioka K.Dietary restriction inhibits spatial learning ability and hippocampal cell proliferation in rats[J].Japanese Psychological Research,2008,50(1):36-48.

[26]Bond N W,Everitt A V,Walton J.Effects of dietary restriction on radial-arm maze performance and flavor memory in aged rats[J].Neurobiol Aging,1989,10(1):27-30.

[27]Gould T J,Bowenkamp K E,Larson G,et al.Effects of dietary restriction on motor learning and cerebellar noradrenergic dysfunction in aged F344 rats[J].Brain Res,1995,684(2):150-158.

[28]Yanai S,Okaichi Y,Okaichi H.Long-term dietary restriction causes negative effects on cognitive functions in rats[J].Neurobiol aging,2004,25(3):325-332.

[29]Duan Wenzhen,Guo Zhihong,Jiang Haiyang,et al.Dietary restriction normalizes glucose metabolism and BDNF levels,slows disease progression,and increases survival in huntingtin mutant mice[J].Proceedings of the National Academy of Sciences,2003,100(5):2911-2916.

[30]Khabour O F,Alzoubi K H,Alomari M A,et al.Changes in spatial memory and BDNF expression to simultaneous dietary restriction and forced exercise[J].Brain Res Bull,2013,90:19-24.

[31]Khabour O F,Alzoubi K H,Alomari M A,et al.Changes in spatial memory and BDNF expression to concurrent dietary restriction and voluntary exercise[J].Hippocampus,2010,20(5):637-645.

[32]胡志红,杨东伟,胡咏梅,等.饮食限制对大鼠学习和记忆能力的影响[J].山东大学学报:医学版,2008,46(7):654-656.

[33]高海涛,邵邻相,成文召,等.饮食限制对高脂小鼠降血脂和学习记忆行为的影响[J].浙江师范大学学报:自然科学版,2013,36(3):337-341.

[34]Choi J H,Kim D.Effects of age and dietary restriction on lifespan and oxidative stress of SAMP8 mice with learning and memory impairments[J].J Nutr Health Aging,2000,4(3):182-186.

[35]Kim D W,Choi J H.Effects of age and dietary restriction on animal model SAMP8 mice with learning and memory impairments:nutrition and cognitive decline[J].J Nutr Health Aging,2000,4(4):233-238.

[36]Idrobo F,Nandy K,Mostofsky D I,et al.Dietary restriction:effects on radial maze learning and lipofuscin pigment deposition in the hippocampus and frontal cortex[J].Arch Gerontol Geriatr,1987,6(4):355-362.

[37]Klurfeld D M,Weber M M,Kritchevsky D.Inhibition of chemically induced mammary and colon tumor promotion by caloric restriction in rats fed increased dietary fat[J].Cancer Res,1987,47(11):2759-2762.

[38]Kolaja K L,Bunting K A,Klaunig J E.Inhibition of tumor promotion and hepatocellular growth by dietary restriction in mice[J].Carcinogenesis,1996,17(8):1657-1664.

[39]Fernandes G,Chandrasekar B,Troyer D A,et al.Dietary lipids and calorie restriction affect mammary tumor incidence and gene expression in mouse mammary tumor virus/v-Ha-ras transgenic mice[J].PNAS,1995,92(14):6494-6498.

[40]Higami Y,Yu B P,Shimokawa I,et al.Anti-tumor action of dietary restriction is lesion-dependent in male Fischer 344 rats[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,1995,50(2):B72-B77.

[41]Stewart J W,Koehler K,Jackson W,et al.Prevention of mouse skin tumor promotion by dietary energy restriction requires an intact adrenal gland and glucocorticoid supplementation restores inhibition[J].Carcinogenesis,2005,26(6):1077-1084.

[42]Spady T J,Pennington K L,McComb R D,et al.Estrogen-induced pituitary tumor development in the ACI rat not inhibited by dietary energy restriction[J].Mol Carcinog,1999,26(4):239-253.

[43]Pollard M,Luckert P H,Snyder D.Prevention of prostate cancer and liver tumors in L-W rats by moderate dietary restriction[J].Cancer,1989,64(3):686-690.

[44]Tannenbaum A.The dependence of tumor formation on the composition of the calorie-restricted diet as well as on the degree of restriction[J].Nutrition,1996,12(9):653-654.

[45]Harvie M,Howell A.Energy restriction and the prevention of breast cancer[J].Proc Nutr Soc,2012,71(2):263-275.

[46]Dogan S,Rogozina O P,Lokshin A E,et al.Effects of chronic vs.intermittent calorie restriction on mammary tumor incidence and serum adiponectin and leptin levels in MMTV-TGF-alpha mice at different ages[J].Oncol Lett,2010,1(1):167-176.

[47]Bonorden M J,Rogozina O P,Kluczny C M,et al.Intermittent calorie restriction delays prostate tumor detection and increases survival time in TRAMP mice[J].Nutr Cancer,2009,61(2):265-275.

[48]Hodgson D M,Chiappelli F,Morrow N S,et al.Chronic dietary restriction influences tumor metastasis in the rat:parametric considerations[J].Nutr Cancer,1997,28(2):189-198.

[49]Pugh T D,Oberley T D,Weindruch R.Dietary intervention at middle age:caloric restriction but not dehydroepiandrosterone sulfate increases lifespan and lifetime cancer incidence in mice[J].Cancer Res,1999,59(7):1642-1648.

[50]Weindruch R,Walford R L,Fligiel S,et al.The retardation of aging in mice by dietary restriction:longevity,cancer,immunity and lifetime energy intake[J].J Nutr,1986,116(4):641-654.

[51]Weindruch R,Walford R L.Dietary restriction in mice beginning at 1 year of age:effect on life-span and spontaneous cancer incidence[J].Science,1982,215(4538):1415-1418.

[52]Cheney K E,Liu R K,Smith G S,et al.The effect of dietary restriction of varying duration on survival,tumor patterns,immune function,and body temperature in B10C3F1 female mice[J].J Gerontol,1983,38(4):420-430.

[53]Siegel I,Liu Tianlin,Nepomuceno N,et al.Effects of short-term dietary restriction on survival of mammary ascites tumor-bearing rats[J].Cancer Invest,1988,6(6):677-680.

[54]邵邻相,高海涛,吴依妮,等.魔芋胶对高脂小鼠血脂和抗氧化能力的影响[J].浙江师范大学学报:自然科学版,2013,36(2):205-208.

[55]Koizumi A,Wada Y,Tuskada M,et al.A tumor preventive effect of dietary restriction is antagonized by a high housing temperature through deprivation of torpor[J].Mech Ageing Dev,1996,92(1):67-82.

[56]Nogueira L M,Lavigne J A,Chandramouli G V,et al.Dose-dependent effects of calorie restriction on gene expression,metabolism,and tumor progression are partially mediated by insulin-like growth factor-1[J].Cancer Med,2012,1(2):275-288.

[57]Longo V D,Fontana L.Calorie restriction and cancer prevention:metabolic and molecular mechanisms[J].Trends Pharmacol Sci,2010,31(2):89-98.

[58]Mukherjee P,Abate L E,Seyfried T N.Antiangiogenic and proapoptotic effects of dietary restriction on experimental mouse and human brain tumors[J].Clin Cancer Res,2004,10(16):5622-5629.

[59]Dunn S E,Kari F W,French J,et al.Dietary restriction reduces insulin-like growth factor I levels,which modulates apoptosis,cell proliferation,and tumor progression in p53-deficient mice[J].Cancer Res,1997,57(21):4667-4672.

[60]Harvey A E,Lashinger L M,Otto G,et al.Decreased systemic IGF-1 in response to calorie restriction modulates murine tumor cell growth,nuclear factor-kB activation,and inflammation-related gene expression[J].Mol Carcinog,2012,doi:10.1002/mc.21940.

[61]Lashinger L M,Malone L M,Brown G W,et al.Rapamycin partially mimics the anticancer effects of calorie restriction in a murine model of pancreatic cancer[J].Cancer Prev Res(Phila),2011,4(7):1041-1051.

[62]Berrigan D,Lavigne J A,Perkins S N,et al.Phenotypic effects of calorie restriction and insulin-like growth factor-1 treatment on body composition and bone mineral density of C57BL/6 mice:implications for cancer prevention[J].In Vivo,2005,19(4):667-673.

[63]Galet C,Gray A,Said J W,et al.Effects of calorie restriction and IGF-1 receptor blockade on the progression of 22Rv1 prostate cancer xenografts[J].Int J Mol Sci,2013,14(7):13782-13795.

[64]Lee C,Longo V D.Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients[J].Oncogene,2011,30(30):3305-3316.

[65]Ong K R,Sims A H,Harvie M,et al.Biomarkers of dietary energy restriction in women at increased risk of breast cancer[J].Cancer Prev Res(Phila),2009,2(8):720-731.

[66]Cole S R,Young G P.Effect of dietary restriction on participation in faecal occult blood test screening for colorectal cancer[J].Med J Aust,2001,175(4):195-198.

[67]Robinson M H,Pye G,Thomas W M,et al.Haemoccult screening for colorectal cancer:the effect of dietary restriction on compliance[J].Eur J Surg Oncol,1994,20(5):545-548.

[68]Shelton L M,Huysentruyt L C,Mukherjee P,et al.Calorie restriction as an anti-invasive therapy for malignant brain cancer in the VM mouse[J].ASN Neuro,2010,2(3):171-177.

[69]Mukherjee P,El-Abbadi M,Kasperzyk J,et al.Dietary restriction reduces angiogenesis and growth in an orthotopic mouse brain tumour model[J].Brit J Cancer,2002,86(10):1615-1621.

[70]Seyfried B T,Kiebish M,Marsh J,et al.Targeting energy metabolism in brain cancer through calorie restriction and the ketogenic diet[J].J Cancer Res Ther,2009,5(9):7-15.

[71]Rodriguez O C,Choudhury S,Kolukula V,et al.Dietary downregulation of mutant p53 levels via glucose restriction:mechanisms and implications for tumor therapy[J].Cell Cycle,2012,11(23):4436-4446.

[72]Lanza-Jacoby S,Yan Guang,Radice G,et al.Calorie restriction delays the progression of lesions to pancreatic cancer in the LSL-KrasG12D;Pdx-1/Cre mouse model of pancreatic cancer[J].Exp Biol Med (Maywood),2013,238(7):787-797.

[73]Lin Baoquan,Zeng Zhiyong,Yang Shengsheng,et al.Dietary restriction suppresses tumor growth,reduces angiogenesis,and improves tumor microenvironment in human non-small-cell lung cancer xenografts[J].Lung Cancer,2013,79(2):111-117.

[74]Thompson H J,Zhu Zongjian,Jiang Weiqin.Dietary energy restriction in breast cancer prevention[J].J Mammary Gland Biol Neoplasia,2003,8(1):133-142.

[75]Van Ginhoven T M,van den Berg J W,Dik W A,et al.Preoperative dietary restriction reduces hepatic tumor load by reduced E-selectin-mediated adhesion in mice[J].J Surg Oncol,2010,102(4):348-353.

[76]Nogueira L M,Dunlap S M,Ford N A,et al.Calorie restriction and rapamycin inhibit MMTV-Wnt-1 mammary tumor growth in a mouse model of postmenopausal obesity[J].Endocr Relat Cancer,2012,19(1):57-68.

[77]Engelman R W,Day N K,Good R A.Calorie intake during mammary development influences cancer risk:lasting inhibition of C3H/HeOu mammary tumorigenesis by peripubertal calorie restriction[J].Cancer Res,1994,54(21):5724-5730.

[78]Engelman R W,Fukaura Y,Hamada N,et al.Dietary restriction permits normal parturition and lactation but suppresses mouse mammary tumor virus proviral transcription even after mammary involution[J].Cancer Res,1991,51(19):5123-5128.

[79]Kalaany N Y,Sabatini D M.Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction[J].Nature,2009,458(7239):725-731.

[80]Coffer P J.When less is more: the PI3K pathway as a determinant of tumor response to dietary restriction[J].Cell Res,2009,19(7):797-799.

[81]Martin-Montalvo A,Villalba J M,Navas P,et al.NRF2,cancer and calorie restriction[J].Oncogene,2011,30(5):505-520.