铁剂和促红细胞生成素联合应用对妇科贫血患者围术期异体血需求的影响

宋作艳，袁 莉，王世端，刘陕岭，张 晓

青岛大学附属医院 麻醉科，山东青岛 266003

术前贫血是导致异体输血的主要风险因素，国内外研究显示多种方法可用来减少围术期异体血输入[1-2]。但对于术前贫血的患者，术前预贮式自体输血、术中急性等容血液稀释、术中及术后自体血液回收3种自体输血的方法并不实用。促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是由肾球旁细胞合成的糖蛋白激素，主要由肝和肾产生，它促进红系祖细胞增生、分化和成熟，并通过调节红细胞产生和丢失来保持红细胞的整体平衡，自1983年成功地克隆人类EPO基因后，其产物重组人促红细胞生成素被成功用于治疗贫血。国外报道人重组红细胞生成素(recombinant human erythro-poietin，rHuEPO)多数应用在全膝、全髋关节置换术及整形外科手术患者中[3]。因为该类患者虽然术中失血不多(如应用止血带等)，但术后引流血多，导致围术期对异体血的应用明显增多，围术期应用rHuEPO后可减少此类患者的异体血输入。国内rHuEPO主要应用于肾性贫血、肾功能衰竭透析患者，而应用于妇科贫血患者的报道相对较少。妇科患者贫血往往与月经量增多有关，病因大多数为缺铁性贫血。因此，如果设计一种方法来增加术前妇科缺铁性贫血患者的红细胞生成数，相应增加血红蛋白的数量，则理论上可减少异体血输入。我们对贫血的妇科患者应用铁剂和促红细胞生成素，取得良好效果，达到了少输血或不输血的目的，现报告如下。

资料和方法

1 临床资料与分组 在通过本院医院伦理委员会的批准后，选取本院2012年8 - 11月妇科择期手术的子宫肌瘤贫血患者60例，患者的基本情况见表1。手术分为子宫肌瘤挖除术24例，子宫部分切除术22例，全子宫切除术14例。随机分成对照组30例，蔗糖铁和rHuEPO组(实验组)30例。入组条件为：无明显心、肾、肝疾病，无变态反应体质并自愿接受治疗，因子宫肌瘤需行妇科手术治疗，估计术中失血量＜400 m l，年龄28 ~ 55岁，术前血红蛋白(Hb)70 ~ 100 g/L者。有以下情况者予以排除：对EPO过敏者，不可控制的高血压(血压＞160/110 mmHg)者，有明显甲状旁腺功能亢进表现者，各种急慢性感染者，慢性消耗性疾病者，有慢性肾功能不全或肝肾综合征者，估计术中失血量＞400 m l者。

2 实验方法 实验组术前4 d和手术当日皮下注射rHuEPO，每次5 000 IU，入院后开始应用蔗糖铁注射液100 mg/100 m l静脉注射，隔日1次，直到完成总补铁量。总补铁量(mg)=体质量(kg)×(Hb目标值- Hb实际值)(g/L)×0.24 +贮存铁量(mg)[4]。对照组不用药。在手术室及麻醉恢复室，由麻醉医生做出是否需要输血的决定；在病房，术后是否需要输血由手术医生决定。少量白、红细胞的输入指南适用于每个患者(不论组别)：当Hb在70 ~79 g/L时输注少白红细胞1 U，当Hb在60 ~ 69 g/L时输注少白红细胞2 U。然而，当血红蛋白＜60 g/L或者有严重的贫血临床症状时(如低血压、心动过速、呼吸急促、眩晕、虚弱等)，应立即输血，并应从本实验中剔除。

3 观察指标 1)血红蛋白：测定时间为术前4 d，手术当日，术后1 d、3 d、5 d，术后1个月(分别记为 -4 d、0 d、+1 d、+3 d、+5 d、+30 d)。2)血清铁蛋白：在术前应用铁剂前及术后第5天检测。3)术中失血量、术后少量白、红细胞悬液的输入量。4)并发症。

4 统计学分析 运用SPSS12.0软件进行统计学处理，计量资料用t检验及校正t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般情况比较 两组患者术前一般状况及血红蛋白、血细胞比容(Hct)、红细胞计数(RBC)、网织红细胞百分比(RET%)、血清铁蛋白差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2 联合用药后两组指标比较 用药后实验组Hb、Hct、RBC、RET%明显高于对照组(P＜0.05)(表2)。术后1个月电话随访实验组Hb为(115.15±1.48) g/L，对照组Hb为(102.79±8.48) g/L，差异有统计学意义(P＜0.05)。血清铁蛋白(serum ferritin，SF)术前水平实验组和对照组分别为(6.64±4.22) μg/L和(6.27±3.63) μg/L(P＞0.05)，用药后于术后第5天测得分别为(63.49±34.33) μg/L和(5.60±3.16) μg/L，差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 输血情况 实验组2例接受异体输血，每例1 U，平均0.07 U/例；对照组10例输血，共20 U，平均0.67 U/例，差异有统计学意义(P＜0.05)。

4 不良反应 实验组1例皮下注射部位出现局部炎症反应，无过敏反应。患者血压无明显变化，亦无明显不良反应。术后1个月电话随访，两组均未出现深静脉血栓等并发症。

表1 两组患者术前基本情况比较Tab. 1 Parameters of patients in two groups(-x±s)

表2 两组患者治疗前后各项指标比较Tab. 2 Hb, HCT, RBC and RET% in two groups(-x±s)

讨 论

随着当代外科学的发展，输血已成为贫血患者手术成功施行的基本条件和必要保证。但由于担心异体血输入引起的输血反应、传染性疾病及免疫功能抑制等不良反应，逐步开始尝试其他方法减少异体输血量，比如术中和术后自体血液回收、预存式自体输血、应用药物制剂、铁剂和rHuEPO、急性等容性血液稀释等方法。rHuEPO早期应用于肾功能不全患者、恶性肿瘤和人类免疫缺陷病毒感染患者，后被引入临床并取得了良好成效。

缺铁性贫血患者或者贫血伴有慢性疾病的患者可以应用铁剂或者rHuEPO来刺激造血[5]，术前应用铁剂和rHuEPO在以下几方面报道有效：扩大预存式自体输血和维持血红蛋白水平、通过提高术前血红蛋白水平而减少术中以及术后异体血输入[3,6-10]。本研究表明术前静脉应用铁剂并联合皮下应用rHuEPO可以在术后1个月内减少贫血和异体血输注。

注射rHuEPO时必须注重铁剂的补充。rHuEPO是应用基因重组技术，使人的EPO基因在中国仓鼠卵巢细胞中表达，通过一系列细胞培养和蛋白质纯化等工艺制备而生成的生物工程产品，它具有与人体天然红细胞生成素相同的生物学特性。红细胞生成素作用于骨髓中的红系造血祖细胞，能促进红细胞增殖、分化和成熟，促进血红蛋白合成，明显提高Hb、RBC的含量，减少输血量，达到预期目的，同时提高红细胞膜抗氧化酶的功能。皮下注射rHuEPO维持时间长，提高血细胞比容，增加携氧能力，减少输血量，可降低异体输血带来的风险。

应用rHuEPO治疗后，因为铁利用量增加，需要补充铁剂，以防止因缺铁而造成的药效降低，蔗糖铁注射液含有Fe(OH)3蔗糖复合物活性成分，同时与血清铁蛋白的结构极为相似、毒性低、几乎无过敏反应、不易被肾脏清除，临床上应用较多。实验表明应用铁剂可以使rHuEPO更好地发挥疗效，临床中多采用口服补铁，但口服铁剂起效慢，吸收不好，且容易引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应，若患者有胃肠道疾患，或同其他药物如含钙的磷结合剂等一起使用，就会影响其吸收[11]。静脉输入的蔗糖铁注射液能快速释放入网状内皮系统，被红细胞利用，无游离铁释放，不沉积于肝组织，不良反应少，能准确估算补铁剂量，同rHuEPO联合作用，可有效提高其反应性，快速改善妇科患者的贫血症状，并节约rHuEPO用量，减轻患者负担。本研究结果显示，将蔗糖铁注射液运用于对妇科贫血患者的治疗后，SF上升为(63.49±34.33) g/L，而对照组的SF仅为(5.60±3.16) g/L，差异有统计学意义。

国内外关于rHuEPO在较大矫形手术、肾衰透析患者、肾性贫血患者的报道较多，并已经取得良好效果，与此相比在妇科贫血患者中应用rHuEPO的报道较少。由于妇科患者生理原因(月经量增多)，缺铁性贫血病例较多，而手术中失血量少，所以术前预贮式自体输血、术中急性等容血液稀释和术中失血回收3种自体输血的方法都不符合临床实践，不能减少异体血的输注，而术前应用rHuEPO和蔗糖铁注射液则更合适。我院妇科每天手术大约在20例左右，2012年7月份手术例数为419例，术前贫血患者占30% ~ 40%，约10%患者需要输血(7月份妇科46人次输血，输血量为94 U浓缩红细胞，8月份妇科51人次输血，输血量为103 U浓缩红细胞)，因此有足够的实验条件。应用rHuEPO治疗妇科贫血，可以减少异体输血引起的感染性疾病、免疫学不良反应和免疫抑制作用，降低术后感染发生率[12]。

FDA指出，与常规血液保护的患者相比，应用rHuEPO者深静脉血栓的发生率高近1倍。肾病患者和肿瘤患者的有关实验数据显示，在应用rHuEPO后不仅可以刺激骨髓生成红细胞，也可以促进血小板的生成，因此，应用过多的rHuEPO后，铁耗尽和相关的血小板增多症可以增加深静脉血栓发生的风险。在我们的研究中，每位患者仅应用2次rHuEPO(5 000 IU/次)，通常会结合静脉应用100 ~ 200 mg的蔗糖铁，用以防止功能性贫血和血小板增多症。根据第七届ACCP会议中关于抗栓和溶栓方面的建议，除子宫颈锥形切除术等简单手术患者外，我院其他妇科患者术后常规应用低分子肝素进行抗凝治疗，随访结果未发现栓塞并发症。另一方面，低血红蛋白和血清铁蛋白水平还与异体输血及患者的院内感染率增高有关，而静脉应用铁剂可以降低此风险。

综上所述，实验组围术期联合应用蔗糖铁和rHuEPO后，观察血红蛋白上升及血清铁变化明显，网织红细胞比例显著增高，1个月后电话随访未发现栓塞并发症，证明药物效果好，方法简便，效益显著，值得推广。

致谢：感谢青岛大学附属医院血液病研究室的杨颉老师和尹相丛医生在本研究中给予的支持和帮助。

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