急性百草枯中毒机制及沙利度胺的治疗前景

李 丹 范 哲 张晓威(吉林大学第二医院，吉林 长春 3004)

百草枯(PQ)又名“克无踪”、“对草快”、“敌草快”，是目前世界范围内广泛使用的有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂，在碱性溶液中水解，接触土壤后较快失去活性，对人畜有较强的毒性。PQ常用剂型为20%的水溶液，口服致死量10 ml，急性PQ中毒是内科常见除草剂急性中毒之一，病死率在50%～80%。PQ经胃肠道吸收入血后几乎不与血浆蛋白结合，呈三室模型快速分布至各器官和组织。低浓度PQ可通过能量依赖性的聚胺类物质摄取途径特异性聚集于肺脏，但在高浓度时主要通过弥散途径进入肺细胞〔1〕，蓄积于肺部，浓度比血浆浓度高10～90倍。大剂量口服PQ中毒者24～48 h迅速出现急性呼吸窘迫综合征;小剂量口服者则在7～28 d迟发不可逆的肺间质纤维化，晚期出现肺泡内和肺间质纤维化。目前PQ中毒的治疗上尚缺乏特效解毒剂及有效降低毒物毒性的治疗手段，仍然以支持治疗为主，疗效较差。本文就PQ的中毒机制和沙利度胺治疗的潜能进行综述。

1 中毒机制

1.1 氧化应激 PQ进入人体后经由NADPH辅助的单电子还原为自由基，然后与氧形成超氧阴离子，后者能诱导产生更多的活性氧，影响机体的抗氧化作用，诱导脂质过氧化反应。PQ能通过电子传递链使毛细血管内皮细胞产生过氧化氢(H2O2)，并进而破坏细胞膜，高氧化反应和PQ导致的细胞毒性密切相关。活性氧对内皮细胞的损伤是急性肺损伤的重要毒性机制之一〔2〕，氧自由基还能导致蛋白聚集并使其被破坏。尸检发现，PQ中毒死亡者的肺、肾氧化固醇含量明显升高，表明PQ对人体产生脂质过氧化毒性〔3〕。PQ还通过耗竭血管内皮细胞中的还原剂，使其抗氧化能力下降，内皮细胞活力下降，通过氧化应激对肺微血管内皮细胞造成损伤〔4〕。分子氧在PQ中毒机制中的重要作用提示肺损伤的严重程度与吸入气体中的氧含量有直接关系，氧含量越高则肺损伤越严重，故临床治疗中应限制氧疗，以PaO2＜40 mmHg(氧合指数＜200)作为氧疗的界限。PQ还刺激大鼠肝脏微粒体中H2O2和超氧化物的产生〔5〕，对肝脏细胞造成损伤。在PQ的生物转化过程中，氧自由基也在肝脏微粒体和 NADPH系统中产生〔6〕。核因子-κB(NF-κB)是一种多效转录因子，通常与其抑制蛋白IκB形成三聚体以失活状态存在于细胞质中，氧化应激时活性氧的大量增加会导致NF-κB活化。NF-κB作为氧化应激敏感型转录因子会被 PQ 中毒后产生的活性氧激活〔7〕，Dinis-Oliveira等〔8〕首次将PQ中毒大鼠肺部NF-κB的活化与肺损伤形成联系起来，佟飞等〔9〕也发现PQ中毒大鼠肺组织NF-κB活性明显高于对照组和治疗组。研究表明NF-κB活化后可发挥枢纽作用调控细胞因子和其他促炎介质构成的复杂网络〔10〕。一方面它能调控一系列炎性细胞因子的基因表达，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8及继发性炎症因子等，调节诱导型 NO合酶(iNOS)的表达;另一方面NF-κB活化后诱发众多致纤维化生长因子，如血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等基因表达上调，间接促进肺纤维化的发生发展，其中TGF-β1被认为是关键因子之一。组织损伤早期TGF-β1作为炎性因子，诱导中性粒细胞等炎性细胞的趋化，加重炎症反应，导致组织破坏;组织修复期TGF-β1发挥抑制炎症和促进修复作用，但过度的TGF-β1表达则导致肺纤维化的发生。Chen等〔11〕研究发现PQ染毒大鼠的肺组织TGF-β1水平逐渐升高，7 d达到高峰，TGF-β1 mRNA 表达先于羟脯氨酸和I型胶原的基因表达，提示TGF-β1在PQ所致肺纤维化的进程中具有重要作用。

1.2 炎症反应和细胞因子的参与 Venkatesan〔12〕提出PQ中毒早期有大量炎性细胞和免疫细胞浸润，分泌多种递质。Satomi等〔13〕证实PQ中毒引起肺损伤所致的特征性炎性反应主要为多形核白细胞浸润，且随中毒剂量增加浸润程度加重。Gregory等〔14〕发现 PQ中毒大鼠肺组织和支气管肺泡灌洗液中TNF-α、干扰素-γ(IFN-γ)、单核细胞炎症因子-2(MIP-2)水平均比对照组显著升高，MIP-2升高水平与中性粒细胞浸润程度完全相符。谢东辉等〔15〕发现PQ中毒后患者可发生全身炎症反应综合征(SIRS)，血清TNF-α、IL-10在24 h内显著升高;彭晓东等〔16〕报道急性PQ中毒后多器官功能障碍综合征患者血清TNF-α、IL-10及TNF-α/IL-10在24 h内明显高于正常水平;贺晓艳等〔17〕证实PQ中毒大鼠肺组织和肺泡灌洗液中TNF-α、IL-10、高迁移蛋白1(HMGB1)水平较对照组明显升高，中毒后3d内最显著。炎症介质、趋化因子等使中性粒细胞、单核巨噬细胞等炎性细胞在肺内浸润、聚集、活化，这些细胞进一步释放氧自由基、蛋白水解酶等加重肺损伤。隋宏等〔18〕证实TGF-β1、PDGF、IGF-1在PQ急性肺损伤中起了重要作用，且呈时间-剂量依赖关系。由此可见，PQ中毒后除自身理化作用外，还有大量炎症介质和细胞因子参与，不仅造成肺损伤，还引起涉及全身各脏器 SIRS〔19〕。

1.3 PQ诱导的细胞凋亡 Matsubara等〔20〕证实PQ导致大鼠肝和肺细胞分裂周期S期停滞，PQ中毒后伴有髓系细胞凋亡时脂质过氧化更显著〔21〕。Dinis-Oliveira等〔22〕研究发现 PQ 中毒大鼠肺组织细胞凋亡蛋白酶(caspase)-3、caspase-8及细胞色素C增加，caspase-1减少，肺微血管内皮细胞(PMVECs)的凋亡可能是PQ所致的急性肺损伤的机制之一，表明细胞凋亡与PQ在体内氧化损伤及炎症反应有关，参与PQ诱导的肺损伤。姜文等〔23〕研究表明PQ在体外对大鼠PMVECs的增殖具有抑制作用并能诱导其凋亡。NF-κB可能通过调控Bcl-2蛋白同时起着促凋亡和抗凋亡的作用〔24〕，它使中性粒细胞的凋亡延迟，而上皮细胞、内皮细胞的凋亡加强。Takeyama等〔25〕发现用PQ处理表达p53的人肺上皮样细胞L132，S期细胞比例明显减少，说明细胞从G1期进入S期被阻断，而p53蛋白表达增加，缺乏p53的人早幼粒细胞U937对PQ完全抵抗，表明PQ诱导细胞凋亡需要p53蛋白参与。

1.4 DNA损伤和基因表达异常 Tomita等〔26〕研究显示非致死量PQ中毒大鼠肺组织内TGF-β mRNA、α-血影蛋白mRNA、血浆磷脂脂质转移蛋白mRNA等均有不同程度的表达增加;然而也有学者认为PQ在分子水平上对细胞的损伤主要是造成DNA的氧化损伤，而对RNA无影响，主要表现为DNA的碱基改变和链的断裂〔27，28〕，引起基因的异常表达或启动细胞凋亡途径〔29〕，甚至认为PQ中毒后肺内细胞的死亡原因主要是DNA损害而非由于自由基及脂质过氧化损伤。

1.5 钙超载 Ruiz等〔30〕通过体外培养的人肺A549细胞发现PQ可诱导其肌动蛋白骨架发生不可逆的破坏，使线粒体内膜通透性转换孔的电压感受器上的一个主要二巯基化合物氧化，诱导Ca2+依赖的内膜通透性转换孔不适当打开，导致线粒体内膜去极化、解耦联和基质肿胀。国内学者曹钰等〔31〕证实PQ中毒时大量氧自由基产生，细胞膜脂质过氧化，使细胞膜通透性增加，钙通道开放，细胞外Ca2+大量内流，同时细胞膜上的Na+-K+-ATP酶失活，Na+-Ca2+交换增强，从而出现细胞内和线粒体内出现钙超载，进而影响细胞能量代谢，加重细胞损伤。

1.6 酶失衡 研究表明肺血管内皮细胞血管紧张素转化酶活力下降〔32〕，胶原酶、基质金属蛋白酶(MMP)和基质金属蛋白酶抑制物(TIMPs)之间的不平衡〔30，33〕，过度的凝胶分解活性和肺泡上皮凋亡共同参与了PQ诱导的肺纤维化的产生。

2 沙利度胺的药理作用

沙利度胺(TLD)〔N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺〕，又名α-酞胺哌啶酮，俗称反应停，为一种合成的谷氨酸衍生物，1953年首先在西德合成，1957年作为非巴比妥类镇静催眠药上市，由德国的Chemie Grunenthal公司生产，因可引起婴儿海豹肢畸形而曾被禁用。随着科学的不断进步，目前沙利度胺已被证实具有镇静、抗炎、免疫调节、抗血管生成作用。具体作用机制尚不清楚，现有的研究发现与多种因子有关，如TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-12、COX-2 以及 NF-κB。

2.1 免疫调节作用 沙利度胺对细胞因子的激活和细胞介导的免疫反应具有强大的调节作用，是一种有力的免疫调节剂。沙利度胺通过活化的单核细胞抑制TNF-α释放，并通过促进TNF mRNA降解来抑制TNF-α蛋白的合成〔34〕;还能够通过抑制 IκB 激 酶 而 阻 止 转 录 因 子 NF-κB 的 激 活〔35〕，NF-κB是TNF-α和IL-8重要的调节剂。沙利度胺还可调节其他一些细胞因子如COX-2、IL-1β、TGF-β和IL-6，在免疫调节过程中可能也发挥着重要作用。沙利度胺抑制IL-12的分泌〔36〕，IL-12主要由抗原呈递细胞(APC)生成，IL-12的分泌将促进T细胞和NK细胞的增殖，因此具有抗肿瘤活性和抗血管生成的活性，故沙利度胺有望成为肿瘤疫苗和其他免疫疗法的有效佐剂。

2.2 抗炎 TLD通过影响白细胞、内皮细胞及角质细胞等靶细胞改变黏附分子的浓度，进而影响炎症组织白细胞外渗并抑制炎症反应〔37〕。TLD可抑制TNF-α产生，而后者在炎症性疼痛发生与疼痛应答方面起关键作用，是前炎症细胞因子和白细胞黏附分子的关键调节因子，是炎症细胞的主要刺激剂。

2.3 抑制新生血管的生成 抑制刺激新生血管生成的调控因子内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达，促进新生血管内皮细胞凋亡〔38〕。Dredge等〔39〕在小鼠淋巴瘤和直肠癌移植模型实验中发现沙利度胺具有减少肿瘤微血管形成的作用，并且对直肠癌的抗新生血管效应同TNF-α的抑制效应或内皮细胞的增殖无关，表现出剂量或浓度依赖性。

3 沙利度胺治疗PQ中毒的可能机制

从PQ中毒的发病机制我们知道氧化应激损伤、炎症反应和凋亡等可能起到了关键作用，而TLD在抗氧化应激、抗炎和免疫调节、抑制凋亡和抗纤维化方面有明显的效果。

3.1 抗氧化应激 TLD可通过以下途径阻断NF-κB转导通路，从而发挥抗氧化应激作用:抑制TNF-α和H2O2诱导的NF-κB活化;抑制NF-κB抑制因子激酶(IKK)活性;抑制NF-κB转录活性;抑制 NF-κB DNA 结合活性〔40，41〕。

3.2 抗炎和免疫调节 TNF-α为炎性级联反应中的始动因子，因此调节TNF-α的水平可作为炎性疾病的治疗靶点。TLD可抑制TNF-α mRNA、IL-6 mRNA的表达，增强IL-10 mRNA的表达。TLD对TNF-α的抑制作用可能是通过调节细胞色素C途径〔42〕，导致T淋巴细胞凋亡，使TNF-α mRNA的降解加速;TLD对IL-6、IL-10的影响可能是通过改变外周血细胞表面黏附分子、细胞间黏附分子(ICAM)-1、淋巴细胞功能相关抗原(LFA)-1的表达，影响细胞间的相互作用，减少淋巴细胞向炎症部位的聚集，从而调节 IL-6、IL-10 的产生〔43〕。Eski等〔44〕证实TLD能够降低或抑制烧伤后大鼠的吞噬细胞分泌TNF从而降低血浆中TNF和IL-1的水平，二者在严重烧伤后的全身感染过程中发挥重要作用。Puzik等〔45〕评估其对新生儿细胞因子反应和免疫细胞凋亡的影响，发现其能抑制新生儿单核细胞产生前炎症细胞因子、淋巴细胞产生IFN-γ，加入TLD的上清液中 TNF-α、IL-6、IL-10 及 IFN-γ 的表达减少，TLD 能减少受刺激的新生淋巴细胞凋亡的发生，增加Bcl-2表达;认为TLD在脐带血免疫细胞中的抗炎和抗凋亡作用为未来新生儿感染和免疫缺陷综合征的治疗策略提供基础。Amirshahrokhi等〔46〕通过动物实验证实TLD能明显降低血浆NO和前炎症细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17 和 IFN-γ 水平而增加抗炎因子IL-10水平。

3.3 抑制凋亡 TLD可通过半胱天冬蛋白酶和细胞色素C依赖通道降低凋亡抑制蛋白的表达而诱导 T淋巴细胞的凋亡〔42〕，这可能与TLD 抑制 I-κB 激酶和新蛋白激酶(PKCδ)而减弱NF-κB的活化及抑制TNF-α的分泌有关。

3.4 抗纤维化 TGF-β1被认为是迄今发现最重要的一种促纤维化因子，在肺纤维化的发生和发展过程中起着重要的作用，其可能的机制如下:刺激成纤维细胞内胶原mRNA水平的提高，使胶原蛋白合成增加;诱导MMP合成，抑制TIMP的表达与激活，减少细胞外基质的降解;促进成纤维细胞增殖和聚集，促使成纤维细胞表型向成肌纤维细胞表型转化;刺激巨噬细胞分泌 TNF-α、IL-1、PDGF 等〔47〕。TNF-α 是一种参与局部损伤和炎症反应的细胞因子，可聚集炎细胞、进而刺激成纤维细胞增殖并分泌大量胶原。TLD可抑制 TNF-α、IL-1β、IL-6和GM-CSF 的产生，刺激 IL-10 的分泌，增加 IL-2、IL-4 和 IFN-γ〔48〕的合成;而这些细胞因子均参与肺纤维化的形成，因此认为TLD可能对肺纤维化具有潜在的治疗作用。罗潇等〔49〕通过动物实验观察TLD对博来霉素所致大鼠肺纤维化的影响，结果表明沙利度胺通过下调TGF-β1及TNF-α在肺内的表达减轻肺泡炎程度，并抑制细胞外基质的沉积和胶原蛋白的合成，从而达到抑制肺纤维化的作用，认为TLD可减轻博来霉素诱导的大鼠肺纤维化。Knobloch等〔50〕推断TLD可通过下调Bmp信号，增加Wnt和Akt活性以及抑制凋亡而治疗特发性肺纤维化。Horton等〔51〕认为TLD能缓解特发性肺纤维化患者咳嗽症状，并改善其生活质量。

4 结论

目前PQ中毒机制虽然尚未完全弄清，但越来越多的研究显示PQ中毒所致全身炎症反应和肺损伤与氧化应激、NF-κB活化、细胞因子调控失衡有密切关系。TLD这一老药尽管具有严重的致畸性，但它已成为一种具有广泛应用前景的强大的免疫调节剂，或可有助于PQ的治疗。

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