消化内镜新技术及在早期胃癌诊治中的应用

陈坚

摘 要 胃癌的早期诊断、早期治疗对提高胃癌治疗的疗效、改善患者预后具有十分重要的意义。近年来，各类新型消化内镜不断出现，对早期胃癌的诊断和治疗起到了很大的推动作用。本文就这些消化内镜新技术以及内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜下剥离术等早期胃癌的内镜下微创治疗方法作一介绍。

关键词 早期胃癌 内镜 诊断 治疗

中图分类号：R735.2； R472.9 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）01-0008-05

早期胃癌是指局限于黏膜层或黏膜下层、但不论是否伴有淋巴结转移的胃癌。根据日本胃肠道内窥镜学会和日本胃癌学会制定的标准，早期胃癌在内镜下还可分为隆起型（Ⅰ型）、平坦型（Ⅱ型）和凹陷型（Ⅲ型），其中平坦型又可分为浅表隆起型（Ⅱa型）、浅表平坦型（Ⅱb型）、浅表凹陷型（Ⅱc型）和混合型。2000年WHO在国际肿瘤组织学分类中明确对包括胃和结、直肠等肿瘤统一采用上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia）取代原来所用的异型增生（dysplasia）[1]，并将上皮内瘤变分为低级别和高级别：低级别包括原上皮轻度和中度异型增生；高级别包括原上皮重度异型增生和原位癌。采用上皮内瘤变这一术语能更准确地反映癌前病变在发展为浸润性癌之前上皮细胞形态学改变的本质及其科学的概念，从而更正过去由于长期混用重度异型增生、癌疑、原位癌、局灶癌、黏膜内癌或癌变趋势等术语所引起的治疗过度及其不良影响。

中国每年死于胃癌的患者数约为22.7万人，患者的早期诊断率不到1/10，早期胃癌手术率低于5% ～ 10%[2]。早期胃癌的预后良好，5年生存率达90%以上，而进展期胃癌的5年生存率仅为30% ～ 40%[3]。因此，胃癌的早期诊断、早期治疗对提高胃癌治疗的疗效、降低死亡率具有十分重要的意义。近年来，随着科学技术的迅速发展，各类新型消化内镜不断出现，对早期胃癌的诊断和治疗起到了很大的推动作用。早期胃癌的检出率稳步攀升，内镜下微创治疗也已成为可能。

1 新型消化内镜

1.1 超声内镜（ultrasound endoscope）

1980年美国首次报道应用超声与普通内镜相结合的检查方法在动物实验中取得成功，开创了超声内镜技术在临床的应用。此后，超声内镜器械不断发展和完善。经过20多年的临床实践，超声内镜技术越来越成熟，应用范围也不断扩大。超声内镜是目前消化内镜中最有发展前景的新技术，可分为超声微探头和大探头超声内镜（即线阵式扫描和扇形扫描）两种。

超声内镜术（endoscopic ultrasonography， EUS）可分辨胃壁各层结构，既能判断病灶部位和范围，又能了解肿瘤的浸润深度。黏膜内癌表现为黏膜层或黏膜肌层增厚、结构模糊、欠规则、缺损，但黏膜下层清晰、规则、连续。黏膜下癌表现为黏膜肌层和黏膜下层层次紊乱，两者分界消失；黏膜下层增厚、中断；黏膜下层内较小低回声影，但固有肌层清晰、连续、完整。在评价胃癌的浸润深度方面，EUS的总准确率为83.1%。EUS对黏膜癌、黏膜下癌和浆膜癌的诊断正确率分别为80.4%、78.8%和60%[4]。

1.2 电子放大及染色内镜

染色内镜由日本学者于1966年研制，近年逐渐应用于国内临床，是诊断早期胃癌的常用方法。染色内镜分为化学染色和电子染色两种。化学染色是将某些染料（如美蓝或靛胭脂等）配制成一定浓度的溶液，通过口服、直视下喷洒或静脉注射后再进行内镜检查，从而提高对胃肠道早期肿瘤、癌前病变的检出率。内镜下对可疑病灶进行靛胭脂或美蓝染色可清晰显示癌灶的表面形态、范围和大小，有助于良、恶性鉴别，且可使活组织检查取样更为准确，对手术范围的选择亦有重要意义[5]。

日本富士能公司的智能分光电子染色内镜系应用光谱分析技术原理制成，能将普通内镜图像的单一波长经红、绿、蓝光的不同组合而产生特定的图像，最大优点在于可提供多达10种不同波长组合的图像处理模式，通过内镜操作部上的特定按键即可快速切换。日本奥林帕斯公司的窄谱成像（narrow band imaging， NBI）、宾得公司的i-scan技术都是目前临床上常用的相类似的电子染色手段。同化学染色相比，电子染色省却了化学染色的繁琐操作，可瞬时染色并在染色与白光之间自由切换，避免染色物质对病灶识别产生负面影响。电子染色提高了对胃肠道黏膜的细微构造和毛细血管的观察能力，大大方便了胃肠道早期肿瘤的诊断[6]。

电子放大内镜采用高像素的电荷耦合器件和先进的电子图像后处理系统，能将内镜图像放大10 ～ 100倍而观察到胃小凹或结肠黏膜腺管开口的形态特征，可实现对胃肠道局部细微形态结构的观察和分类。电子放大内镜结合电子染色技术有助于进一步提高对小癌灶、微小癌灶和上皮内瘤变的检出率。最近研究表明，利用NBI结合电子放大内镜能同时改善病灶与周围组织结构、细微血管与周围组织间的对比度，提高浅表病灶的检出率，基本上可达到“光学活组织检查”的目标[7]。

1.3 激光共聚焦显微内镜（confocal laser endomicroscopy， CLE）

将激光扫描共聚焦显微镜整合于传统电子内镜的头端便可制成CLE，其工作原理是：在内镜头端整合一个共聚焦激光探头，通过特殊的荧光剂，使用激光激发产生人体局部组织的图像。CLE除能完成标准的电子内镜检查外，还能同时生成共聚焦显微图像，每一个合成图像大致可以代表组织标本的一个光学切面。尤其是在诊断Barrett食管、上皮内瘤变和早癌等疾病时，CLE可以对可疑病灶进行靶向活组织检查，提高病变检出率。作为胃肠道疾病诊治的新技术，CLE被称为“光活组织检查”或“虚拟活组织检查”，其应用具有划时代的意义，并已在对胃肠道肿瘤的早期诊断中显示出优势。

CLE作为第一种形态学与组织学相结合的胃肠道疾病诊断工具，可提供胃肠道活体肿瘤细胞和正常黏膜细胞的高质量图像。尤其是清晰的细胞和细胞核形态图像，足可与传统的细胞病理学图片媲美，能仅依据图像即迅速作出体内组织学诊断。诸多临床研究证明，CLE与常规组织学检查结果的相符率甚高。CLE可以观察胃表面及黏膜下的细胞和亚细胞结构，如对隐窝结构、黏膜细胞、杯状细胞、上皮内炎性细胞、毛细血管和红细胞等进行高清晰度的观察，还能对表层黏膜细胞250 μm深度的固有层进行观察，对早期胃癌诊断有较高的价值[8]。

CLE作为一种新的内镜成像技术，在内镜检查中融入了免疫学和染色体学的成就，可以在体内进行表层下细胞及亚细胞水平的组织学诊断并指导靶向活组织检查。由于其特殊的“智能”活组织检查方法，避免了盲目的活组织检查取样，为体内组织学研究提供了快速、准确的诊断工具，有助于及早发现肿瘤。有研究表明，CLE对癌前病变和早期胃癌诊断的特异性及敏感性都非常高。作为高危人群早期胃癌筛选的一种新手段，CLE的靶向活组织检查方法对胃癌防治具有重要意义。

1.4 固有荧光激发内镜（intrinsic fluorescence excitation endoscopy）

当用1种波长的光（如紫外光）照射某种物质时，该物质的基态分子吸收能量被激发至激发态，在自激发态再返回基态时会在极短的时间内发射出较照射光波长更长的光，这种光被称为荧光，这种发光现象被称为光致发光。利用光致发光诱导内源性荧光光谱（即自体或固有荧光光谱）诊断胃癌已于近年受到广泛重视。

任何荧光物质都有其特征性的荧光光谱。荧光光谱又称荧光发射光谱，是指选用适当波长和强度并固定不变的激发光照射荧光物质、通过荧光监测器和记录仪记录下来的荧光强度对荧光波长的关系曲线。利用荧光物质荧光光谱的特征和荧光强度对物质进行定性和定量分析的方法称为荧光光谱分析法。

荧光光谱分析可分为外源性和内源性荧光光谱分析，其中后者是指不引入外源性荧光物质而直接检测物质自身（生物组织、培养细胞以及血清、胃液等体液）在激发光照射下发射的荧光，又称自体或固有荧光光谱分析。自1979年Kuma等报道用氩离子激光（488 nm）照射肿瘤组织可以观察到波长622 nm的自体荧光以来，内源性荧光光谱分析因其不良反应小（不需使用光敏剂、不会损伤正常细胞的生理功能且不会影响肿瘤组织的生理状态）而备受关注[9]。

国内、外的大量研究表明，肿瘤与正常组织的自体荧光光谱存在差异。固有荧光激发内镜采用激光光源通过光纤直接与内镜及导管结合，进入腔内，所收集的荧光经图像增强仪与光学多导分析仪转换，再用计算机进行分析和判断，现这一技术已被广泛用于食管癌、胃癌、胆管癌、肺癌、膀胱癌和喉癌等肿瘤的临床诊断及研究中[10]。在放大内镜直视下，对微小或可疑病变可经内镜钳道插入荧光探头，激发和收集局部被激发的固有荧光，对提示恶变或可疑恶变部位有目的地进行多块和多方向的活组织检查，大大提高了胃肠道早期肿瘤的检出率。

2 早期胃癌的内镜下治疗

胃肠道早期肿瘤的淋巴结远处转移率很低且病灶往往很小，这就为其在内镜下切除和根治提供了可能。内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection， EMR）和内镜下黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection， ESD）是目前用于早期胃癌的主要内镜下微创治疗方法。

2.1 EMR

EMR由“剥脱活组织检查术（strip biopsy）”发展而来，目前已广泛应用于胃肠道病变如早癌和癌前病变的治疗中。EMR是一种微创内镜技术，明显优于传统外科手术，并且可将切除的完整的大块病灶提供病理组织学研究。

日本胃癌学会制定的《胃癌治疗指南（2004年4月版）》规定的EMR指征为：①病理类型为分化型腺癌；②内镜下判断癌细胞的浸润深度限于黏膜层；③病灶直径≤2 cm；④病变局部不合并溃疡[11]。

EMR的步骤为：①仔细观察病灶，通过放大染色内镜明确病灶范围。②在病灶外侧5 mm处作标记。③黏膜下注射，若病灶抬举良好可以进行EMR；若病灶抬举不良，提示病灶已浸润黏膜下层，应转外科手术。

EMR的缺点是：对贲门及胃角部位的病变手术较为困难；对>2 cm或不规则形态的肿瘤难以一次完整切除而往往需要多片切除，易导致较高的病变残留及术后复发；对合并溃疡疤痕的早期胃癌往往需要手术治疗[12]。

2.2 ESD

1994年日本学者竹越孝发明了尖端带有陶瓷绝缘头的新型电刀（insulated-tip knife， IT刀），使内镜医师对较大的胃肠道黏膜下病变进行一次性完整切除成为可能。1999年日本Gotoda等[13]首先报道了使用IT刀进行内镜下胃肠道病灶的完整切除，ESD开始应用于临床。此后，随着ESD相关器械的不断更新和进步，ESD技术逐渐成熟、完善。与外科手术相比，ESD的住院天数以及致残和病死等严重并发症的发生率均大大降低[14]。目前，在日本和韩国等国家，ESD已经成为黏膜内早期胃癌的标准治疗方法[15]。

在日本胃癌学会2010年制定的胃癌治疗规范中，ESD的治疗指征是：①表面未形成溃疡的分化型黏膜内癌；②表面已经形成溃疡、但病变直径≤30 mm的分化型黏膜内癌；③病变直径≤30 mm的分化型黏膜下癌；④表面未形成溃疡且病变直径≤20 mm的未分化型黏膜内癌[16]。

与EMR相比，ESD的优点为：①可一次性切除较大范围的病灶；②可以获取完整标本，有利于病理医师对病变是否完全切除、局部淋巴结或脉管有无转移等情况进行评价；③降低肿瘤局部残留率及复发率[17]。

ESD技术现已推广应用于早期肠癌（包括结肠侧向发育型肿瘤）、早期食管癌和早期十二指肠癌的内镜下治疗。但是，ESD技术是消化内镜治疗中要求最高的微创手术，如未经过规范的系统培训，ESD的并发症也会居高不下[18-19]。ESD的缺点是：对操作者要求高、手术时间较长；手术并发症如穿孔、出血等发生率较高。

2.3 EMR或ESD切除标本的病理学评估

精确的病理组织学诊断是内镜下切除早期胃癌是否成功不可缺少的判断指标。为提高病理学诊断的准确性，在将标本浸泡于甲醛溶液前须展平、染色、测量大小、拍照，并用细针固定标本的四周。以2 mm为间隔连续平行切片，然后对完整切除的标本进行详尽的病理学检查。病理学报告须描述肿瘤的大体形态、部位、大小、组织学类型、浸润深度及切缘、是否有淋巴管和脉管受累等[20]。

手术切除的标本应满足以下要求：每个标本边缘均未见癌细胞，且癌灶边缘距切除标本断端的水平方向距离>1 mm（相当于10个正常腺管的距离）及无淋巴和脉管侵犯[21]。当组织病理检查提示有黏膜下浸润和（或）脉管受累或切缘不清楚时，都应建议进一步进行外科手术。符合治疗指征、切缘无癌细胞可以视为完全治愈性切除；符合治疗指征、切缘可能存在癌细胞为可能治愈性切除；除以上两点外为未治愈性切除。因为分块切除无法进行组织学评估，所以被认为是非治愈性切除。

2.4 其他

对胃肠道早癌还有内镜下微波、氩气刀和激光局部治疗以及腔内放疗和内镜下局部注射化疗药等治疗方法，指征为不能进行EMR或ESD（如有明显瘢痕形成者等）或者由于别的原因不适宜EMR或ESD治疗者。这些方法虽可降低肿瘤负荷却不能予于根治，为姑息治疗。

3 结语

尽管经过几十年的努力，我国早期胃癌的检出率已从20世纪70年代的<6%提高到目前的10% ～ 20%，但与日本相比仍有较大差距[22]。日本的早期胃癌检出率占胃癌总数的60%以上。如何才能不断提高我国的胃癌诊治水平、改善胃癌患者的预后，笔者提出以下几点，希望对相关工作有所裨益：①大力发展消化内镜新技术，提高胃癌诊治能力；②癌前病变的例行内镜随访不可松懈，内镜普查仍是提高早期胃癌检出率的首要手段；③提高消化内镜专业人员的准入门槛，加强培训及操作规范化，减少漏诊、误诊；④注重相关科室（如消化科、普外科、肿瘤科和病理科等）之间的密切联系，建立多学科间的互补和协作机制。

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（收稿日期：2013-12-16）