幽门螺杆菌根除治疗及合理用药

蒋晓芸　钟良

摘 要 临床上要求根除幽门螺杆菌感染的患者越来越多，但耐药等问题却给治疗带来了不少困难。为此，医生可以采用调整治疗方案、延长疗程等措施。本文对根除幽门螺杆菌感染治疗中的常用药物及其合理应用作一综述。

关键词 幽门螺杆菌 根除治疗 合理用药

中图分类号：R517.9； R453 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）01-0012-04

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， Hp）感染被认为与多种疾病有关，故要求根除治疗Hp感染的患者日益增多，但根除率不高且有难治性感染病例不断增加的趋向[1]。因此，在根除治疗Hp感染时除须在治疗上严格遵守杀菌指征外，还应在治疗药物的选择上依据相关指南和具体情况进行适当调整。本文就Hp根除治疗及合理用药作一综述。

1 Hp根治治疗

1.1 共识方案

中华医学会消化病学分会Hp学组2007年在庐山召开“第三次全国幽门螺杆菌感染共识会议”，提出并发表了《第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告》[2]（以下简称为《庐山共识》），对Hp感染的诊断、治疗指征和治疗方案作出了具体说明。该共识中涉及的主要药物包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitors， PPI）、枸橼酸铋雷尼替丁（RBC）、甲硝唑（M）、铋剂（B）、阿莫西林（A）、克拉霉素（C）、呋喃唑酮（F）、左氧氟沙星（L）和四环素（T）等，推荐的一线治疗方案为PPI/RBC（标准剂量）+A（1.0 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI/RBC（标准剂量）+M（0.4 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+A（1.0 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+M（0.4 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d。

《庐山共识》推荐的补救方案有：PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+M（0.4 g）+T（0.75/1.0 g），一日2次、共7 d；PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+F（0.1 g）+T（0.75/1.0 g），一日2次、共7 d；PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+F（0.1 g）+A（1.0 g），一日2次、共7 d；PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+F（0.1 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+L（0.4 g）+A（1.0 g），一日2次、共7 d。

1.2 其他补救方案

在上述补救方案中，因四环素较难获得，故现多采用含有左氧氟沙星的方案。不过，随着喹诺酮类药物在根除治疗Hp感染中的应用越来越广泛，Hp对此类药物的耐药率也在逐渐升高。在这种背景下，出现了更多的新的三联、四联方案，目的在于克服Hp的耐药性、提高治疗疗效。呋喃唑酮售价低，且Hp对其的耐药率低，与甲硝唑又没有交叉耐药性。有研究显示，使用标准剂量的埃索美拉唑联合左氧氟沙星、呋喃唑酮治疗7 d的Hp根除率为93.88%，而对照组埃索美拉唑联合克拉霉素、阿莫西林治疗的Hp根除率仅为75.51%，两组疗效有显著差异[3]。与左氧氟沙星相同，同为喹诺酮类药物的莫西沙星也在国外体外试验中显示Hp对其非常敏感（耐药率仅为5.6%），且剂量增至0.8 g/d的疗效更佳，但售价较贵[4]。

利福布汀也已被推荐用于治疗难治性Hp感染。相关研究发现，在使用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素和左氧氟沙星互相组合的常规三联疗法根除Hp感染失败后，采用含有利福布汀（300 mg/d）的补救方案仍然有效（根除率为66% ～ 79%），但最佳疗程尚未确定，一般建议为10 ～ 12 d，不良反应的发生率约为22%[5]。不过，也有研究发现，奥美拉唑、利福布汀和阿莫西林三联方案治疗的Hp根除率不如由奥美拉唑、四环素、甲硝唑和铋剂组成的传统四联方案（根除率分别为44.4%和70.4%），但不良反应发生率较低[6]。

1.3 序贯疗法

序贯疗法是意大利de Francesco等发明的Hp根除新方案，具体用药方法为前5 d服用PPI和阿莫西林，后5 d使用PPI、替硝唑和克拉霉素三联方案。该方案利用了阿莫西林作用于细菌细胞壁的特点，通过前半疗程服用阿莫西林破坏细菌细胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，由此提高后半疗程使用的克拉霉素的疗效。多项国外研究发现，序贯疗法的Hp根除率达到90%以上。由于Hp对替硝唑的耐药率明显低于甲硝唑，故序贯疗法的成本-效果比明显优于标准三联方案。陈羽等[7]对合计入选835例患者的9项随机、对照研究进行荟萃分析后发现，序贯疗法以及7和10 d三联方案的Hp根除率分别为92.0%、73.7%和84.5%，序贯疗法的疗效明显优于传统三联方案，不良反应发生率则无差异。10和14 d序贯疗法的疗效无显著差异[8]。

2 Hp耐药与其根除治疗

耐药是Hp根除治疗失败的主要原因之一。有关资料显示，我国Hp对抗菌药物的耐药率分别为：对甲硝唑，50%～100%（平均73.3%）；对克拉霉素，0 ～ 40%（平均23.9%）；对阿莫西林，0 ～ 2.7%[9]。喹诺酮类药物因已广泛用于一线治疗Hp，故Hp对此类药物的耐药率也有所上升，其中对左氧氟沙星的耐药率达20% ～ 30%。体外抑菌试验显示，在78株Hp菌株中，对甲硝唑耐药的有72株，6株敏感，耐药率为92.31%；对克拉霉素耐药的有13株，65株敏感，耐药率为16.67%；对呋喃唑酮耐药的有2株，76株敏感，耐药率为2.56%；对左氧氟沙星耐药的有4株，74株敏感，耐药率为5.13%；对阿莫西林耐药的有1株，77株敏感，耐药率为1.28%[10]。尽管不同研究得到的数据有所差异，但在Hp根除治疗中应考虑到Hp对甲硝唑和克拉霉素的耐药情况。例如，若首次治疗失败的方案中包含甲硝唑，则复治时不宜再用；而在对克拉霉素耐药地区，应尽量避免使用含克拉霉素的三联或四联方案[11]。《庐山共识》建议，在对克拉霉素耐药率>15% ～ 20%或对甲硝唑耐药率>40%的地区，有条件的医院应进行药敏试验或直接选用含铋剂的四联方案[2]。适当延长疗程可提高Hp根除率，且10 d疗程的疗效优于7 d、14 d疗程的疗效优于10 d[11]。

3 益生菌、乳铁蛋白、中药与Hp根除治疗

近年研究发现，益生菌具有广谱抗菌活性，不仅能提高消化道内其他有益菌的数量和活性，且也有助于防治Hp感染。Hp根除治疗后肠道会存在不同程度的菌群紊乱和耐药菌株生长情况，而同时服用益生菌可明显减少腹泻、便秘等不良反应，提高患者对根除治疗的依从性。在首次Hp根除治疗失败后加服双歧杆菌三联活菌胶囊（“培菲康”）3个月，Hp根除率明显提高。益生菌根除Hp的机制包括：产生抑制Hp的物质；抑制Hp定植；抑制Hp感染后的炎症及免疫反应[12-13]。对乳杆菌LB、酵母菌等益生菌的研究也得到了类似结果，以至有专家主张将益生菌直接列入根除治疗Hp的一线方案中。不过，一些具体问题如菌株、剂量、疗程及应联合什么药物治疗等均待更进一步的研究。

中药具有价格便宜、副作用小的优势。对单味中药抗Hp治疗，目前存在主张以清热解毒为主和以扶正祛邪为主两种观点[14]。多数试验表明，以清热解毒为主要功效的中药在抗Hp治疗中更具优势。

徐州等[15]报道，Hp对黄连高度敏感，对大黄、黄芩、丹参、延胡索、生地、牙皂和甘草中度敏感，对白花蛇舌草、陈皮、柴胡、石斛、白芨、吴茱萸、熊胆和连翘低度敏感；大黄、黄连、黄芩、丹参、延胡索、生地和甘草具有杀灭Hp的作用，互相配伍后还有协同作用。正如数以千计的中草药中被公认对细菌确有直接抑制和杀灭作用的仅有黄连素、大蒜素等少数品种一样，中草药在体外对Hp的作用也不能真实反映其体内活性，而中药复方更可能成为临床上成功的抗Hp方案，当然这必须通过正确的组方及临床试验的验证[16]。大量的文献研究发现，中药复方抗Hp具有能直接抑制Hp、削弱Hp的毒性和提高远期疗效、减少复发等特点。例如，中药古方左金丸联合蜂胶治疗有协同作用，能增强抗Hp活性[17]。此外，多种方剂及中成药有杀灭Hp的作用。但Lin等[18]对中药治疗Hp感染疗效的系统综述指出，中药方剂治疗的Hp根除率不如标准三联方案，故不推荐单独使用中药根除治疗Hp。不过，多项试验发现，中药联合常规抗Hp方案治疗在缓解患者症状及根除Hp方面具有较好的疗效。因此，中西医联合治疗可能在降低毒、副作用以及防止耐药、减少复发方面比单纯中医或西医治疗更具前景，但仍需要进行更多的临床研究及实验室分析[19]。

乳铁蛋白是广泛分布于黏膜表面及腺体内的一种糖蛋白，具有多种生物学功能如抗微生物、抗氧化、抗癌和免疫调节等。荟萃分析发现，乳铁蛋白联合标准抗Hp方案治疗能有效提高标准抗Hp方案的Hp根除率并降低胃肠道不良反应发生率。由乳铁蛋白联合克拉霉素、替硝唑和1种PPI组成的7 d疗程三联方案可能是一种有效的Hp根除治疗方案[20]。

4 Hp根除治疗失败后的治疗策略

Hp根除治疗失败的原因可主要归结为以下几个方面：①菌株因素；②宿主因素；③环境因素；④其他因素[21]。Hp根除治疗失败后，可以尝试按照以下方法处理——

1）首先应严格杀菌指征、避免Hp耐药，规范治疗方案及疗程。必须联合用药，不得使用单一抗菌药治疗；有条件的要进行药敏试验。避免在治疗前给患者服用抑制胃酸的药物如组胺H2受体拮抗剂和PPI等。

2）采用个体化治疗策略，如对初治失败患者进行补救治疗时可适当延长疗程（使用序贯疗法或14 d疗程方案）。为提高Hp根除率、减少继发耐药，含铋剂的四联方案也可用于首次Hp根除治疗。

3）若使用常用Hp根除治疗方案效果不佳，可改用含有其他抗生素如呋喃唑酮或喹诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星）等的方案进行补救治疗。

4）连续治疗失败后宜间隔2 ～ 3个月，以避免Hp球形变失去对抗菌药的敏感性，而这是导致后继补救治疗失败的重要原因之一。

5）向患者详细交代用药方法，提高治疗依从性。

6）提高临床医生、尤其是社区医生对Hp感染的诊治水平。

总之，目前对Hp感染的认识和治疗还存在很多不足之处，相关研究也在不断深入中，相信会给未来的临床工作带来新的启发。

参考文献

[1] 陆玮， 陆思源. 根除幽门螺杆菌初治失败的原因和对策[J]. 上海医药， 2010， 31（3）： 110-111.

[2] 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组. 第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告[J]. 中华消化内镜， 2008， 1（6）： 32-38.

[3] 徐平如， 黄健， 周锋. 埃索美拉唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮三联疗法根除幽门螺杆菌疗效观察[J]. 中华医院感染学杂志， 2010， 20（6）： 857-859.

[4] 张灵云， 蓝宇， 李笠， 等. 以莫西沙星为基础的三联疗法根除幽门螺杆菌疗效观察[J]. 中国抗生素杂志， 2011， 36（5）： 385-387.

[5] Calvet X， Gisbert JP. Rifabutin in the treatment of refractory Helicobacter pylori infection [J]. Aliment pharm ther， 2012， 35（2）： 209-221.

[6] Navarro-Jarabo JM， Fernández N， Sousa FL， et al. Efficacy of rifabutin-based triple therapy as second-line treatment to eradicate Helicobacter pylori infection [J/OL]. BMC Gastroenterol， 2007， 7： 31 [2008-02-02]. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1941741/pdf/1471-230X-7-31.pdf.

[7] 陈羽， 吴礼浩， 何兴祥. 中国序贯疗法与三联疗法治疗幽门螺杆菌感染荟萃分析[J]. 世界华人消化杂志， 2009， 17（32）： 3365-3369.

[8] 官丹蕊， 官尚民. 10和14 d序贯疗法治疗幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡和胃炎患者的疗效对比[J]. 中国老年学杂志， 2011， 31（9）： 1668-1669.

[9] 张川. 幽门螺杆菌根除失败的原因及对策[J]. 山东医药， 2011， 51（16）： 10-11.

[10] 乔秀玲. 体外抑菌实验对幽门螺杆菌根除效果评估的研究[J]. 山东医药， 2010， 50（41）： 81-82.

[11] Toros AB， Ince AT， Kesici B， et al. A new modified concomitant therapy for Helicobacter pylori eradication in Turkey [J]. Helicobacter， 2011， 16（3）： 225-228.

[12] 陈云华， 汪春莲， 谢云. 幽门螺杆菌致病机制及益生菌防治作用的研究进展[J]. 世界华人消化杂志， 2007， 15（25）： 2690-2697.

[13] 刘鹏飞， 沈卫东. 微生态制剂在幽门螺杆菌根除失败后补救疗法中的应用[J]. 苏州大学学报（医学版）， 2009， 29（6）： 1152-1154.

[14] 潘虹. 中西医治疗幽门螺旋杆菌研究进展[J]. 实用中医内科杂志， 2011， 25（2）： 49-50.

[15] 徐州， 周德端， 段国勋， 等. 中药对幽门螺旋杆菌抑杀作用的实验研究[J]. 中华中医药杂志， 1993， 8（5）： 27-28.

[16] 蒋晓芸， 钟良. 消化性溃疡防治药物的新进展[J]. 上海医药， 2010， 31（5）： 203-206.

[17] 徐帆， 李平， 楚更五， 等. 3种中药提取物对幽门螺杆菌的体外联合抗菌效应研究[J]. 中国药房， 2007， 18（33）： 2573-2574.

[18] Lin J， Huang WW. A systematic review of treating Helicobacter pylori infection with Traditional Chinese Medicine [J]. World J Gastroenterol， 2009， 15（37）： 4715-4719.

[19] 李刚， 陈国兴， 郑文宽. 克拉霉素、奥美拉唑和中医药联合疗法治疗幽门螺杆菌疗效评价[J]. 疾病监测与控制杂志， 2011， 5（8）： 467-468.

[20] 邹健， 董洁， 于晓峰. 乳铁蛋白联合标准疗法根除幽门螺杆菌的荟萃分析[J]. 世界华人消化杂志， 2009， 17（9）： 918-926.

[21] 胡伏莲. 幽门螺杆菌感染治疗中的问题及其处理策略[J]. 中国中西医结合杂志， 2010， 30（3）： 229-232.

（收稿日期：2012-07-05）