抗血小板新药替卡格雷取代氯吡格雷的探讨

顾春梅　高振宇　卢金淼

摘 要 近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准口服抗血小板药物替卡格雷配合使用低剂量阿司匹林，以降低急性冠脉综合征（ACS）血栓性心血管事件的发生率，替卡格雷将是氯吡格雷有力的竞争对手。虽然替卡格雷比氯吡格雷药效更好，但其存在用药依从性问题。另外，替卡格雷联合阿司匹林使用的剂量具有一个黑框警告，并且替卡格雷成本比氯吡格雷高得多。本文就两者的药物特征及临床治疗特点做进一步的阐述，分析成因。

关键词 腺苷 抗血小板 氯吡格雷 替卡格雷

中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）01-0020-03

替卡格雷（商品名：倍林达，阿斯利康制药公司）又译名为替格瑞洛，主要用于急性冠脉综合征（ACS）患者，以及接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者。与氯吡格雷（商品名：波立维，百时美施贵宝公司）相比，替卡格雷具有更好的疗效，可显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，是首个具有可逆结合二磷酸腺苷（ADP）受体的药物，极具成为年销售额超10亿美元的“重磅炸弹”式药物的潜力，但能否在与氯吡格雷的市场竞争中胜出，尚存变数。本文就两者的药物特征及临床治疗特点做一阐述，并进一步分析成因，以飨读者。

1 两种药物的特征

1.1 氯吡格雷的作用机制及缺陷

氯吡格雷分别于1998年和2001年在美国和中国上市，现氯吡格雷与阿司匹林联合的双联抗血小板疗法已是PCI治疗的基石。氯吡格雷的药理机制同样作用于ADP受体，它是一种前体药物，需在体内经过肝脏代谢通过2次氧化形成一个含有二硫键的活性代谢产物才能起效[1]。该活性代谢产物能不可逆地作用于血小板膜上的ADP受体。

氯吡格雷在临床被广泛应用，但在应用的患者中发现大约有30%左右存在药物抵抗（在使用氯吡格雷后仍发生血栓栓塞）[2]。为此，2010年3月美国食品药品监督管理局（FDA）在氯吡格雷的药品说明书中增加了关于其代谢不良的“黑框警告”。氯吡格雷代谢不良者，其在体内因不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效因而显著降低。虽然导致氯吡格雷抵抗的因素可能还有很多，但主要与氯吡格雷活化代谢相关的肝药酶基因多态性有关。一些研究者因而针对此主要原因提出，应用前期的临床基因多态性检测技术，可明确或排除由于这种遗传效应带来的影响，即通过个体化给药选择最合适的药物及正确的给药剂量。

目前，对于氯吡格雷抵抗这个问题，临床也是重点强调个性化治疗，以期疗效更好，副作用少，真正实现最大的治疗效益。但是，该方法需要更多的临床检测技术和更高的临床治疗水平，并且很有可能给患者带来更高的医疗费用等。

1.2 替卡格雷的作用机制及优势

替卡格雷与氯吡格雷是同类药物，晚于氯吡格雷上市。欧盟药品管理局（EMA）和美国FDA分别于2010年12月和2011年7月批准替卡格雷用于减少ACS患者的心血管死亡和心脏病发作，用于成年ACS患者动脉粥样硬化血栓形成事件的预防[3]。迄今为止，替卡格雷已在40多个国家获准上市，并纳入了多个国家（如英国）的医疗保险目录。2012年8月，欧盟的PCI指南中将替卡格雷和氯吡格雷同列I类推荐。

替卡格雷口服后起效迅速，主要通过肝脏CYP3A4代谢消除，其主要代谢产物经体外试验评估显示亦具有生理活性。替卡格雷是一种腺嘌呤核苷类似物，药物靶点与氯吡格雷相同，同样作用于ADP受体。与氯吡格雷的不可逆阻断过程不同，替卡格雷及其主要代谢产物对血小板ADP受体亚型P2Y12的阻断是可逆的，停药后血小板功能能很快恢复，所以对需在术前进行抗栓治疗的心血管患者尤为适用[4]。如对ACS患者进行用药治疗，替卡格雷只需在术前即时停药即可，不必像氯吡格雷在行冠脉搭桥术前需等待5 d，其药物应用显得更加灵活。

2 替卡格雷在市场竞争中的不利因素

2.1 安全性因素

替卡格雷半衰期短于氯吡格雷，氯吡格雷每天只需口服1次，而替卡格雷每日需2次，这种用药方式对依从性不佳的患者是一种危险因素。对于一个可快速逆转的药物而言，停药后血小板功能很快得到恢复对于手术患者是优点，但对于漏服药的患者可能增加其急性血栓形成的风险。这对医生极为关注的用药安全问题提出了挑战，毕竟要求患者每天须服药2次，在长期治疗患者出院后的实际使用环境中不是所有患者都能完全遵守的。而且临床实践中也发现接受氯吡格雷治疗的患者约5%没有遵从医嘱服药[5]，这些患者在使用替卡格雷时更不可能严格按照规定剂量服用。对医生而言，相对于氯吡格雷的疗效可能只是略微提升的治疗有效率，替卡格雷面临的依从性等实际问题可能使得其在临床中更加偏向氯吡格雷。

另外，除非有明确禁忌，替卡格雷或氯吡格雷均应与阿司匹林联合用药。在ACS患者中对替卡格雷与阿司匹林联合用药进行了研究发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替卡格雷减少复合终点事件的临床疗效。为此，替卡格雷在美国FDA获批时即带有一项“黑框警告”，提示和其他抗血小板药物一样有时会导致明显，甚至是致命出血；勿用于有活动性病理性出血、颅内出血史患者和严重肝损患者；阿司匹林剂量大于100 mg降低疗效，阿司匹林的维持剂量应该每天75～100 mg。替卡格雷可引起呼吸困难等不良反应，其发生率明显多于氯吡格雷。而且，替卡格雷似乎比氯吡格雷的出血风险要大[6]。基于以上这些安全性原因和临床医生、患者早已习惯氯吡格雷，替卡格雷打入市场的难度增加。

2.2 来自氯吡格雷仿制药的竞争

替卡格雷属于进口药，尚在专利保护期之内，离专利到期仍近10年。而氯吡格雷在大部分国家已经度过保护期（美国专利到期日为2012年5月），其在国内的仿制药已经纷纷呈现。当前，氯吡格雷正面临专利到期后廉价仿制药上市的冲击，不久的将来氯吡格雷的用药市场将面临一场价格竞争大战。相反，这些廉价仿制药也对替卡格雷的市场形成了冲击。

当前，尽管替卡格雷的日均费用明显高于氯吡格雷，但替卡格雷和氯吡格雷的原料药价格却相差数10倍，替卡格雷的利润空间有限。替卡格雷的优势在于不用生物转化，起效快和作用可逆，而且使用无需基因检测来个体化用药。相比于价格低廉的氯吡格雷仿制药，其优势不大。

3 结语

综上所述，新一代抗栓药物在减少血栓事件发生率的同时总是带来出血风险的增加，而血栓事件和出血事件的发生均可致命，关键在于在增强抗栓与减少出血事件之间找到平衡点。目前已知替卡格雷在临床疗效和应用范围上要优于氯吡格雷，但是其非住院患者的依从性可能相对较差。替卡格雷的临床应用还刚起步，相关的临床研究数据相对较少，不同人群的用药安全性仍有待进一步观察。目前，以上这些因素和局限性可能限制了替卡格雷的临床推广，心血管医生在临床应用中也相对谨慎。随着更多大型临床试验的开展和数据的积累，替卡格雷将是抗栓药物中的一个有效选择并可占领部分市场，但否能替换竞争产品氯吡格雷尚未可知。

参考文献

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[2] Mijajlovic MD， Shulga O， Bloch S， et al. Clinical consequences of aspirin and clopidogrel resistance： an overview[J]. Acta Neurol Scand， 2013， 128（4）： 213-219.

[3] 霍韶伟， 郭晔堃， 钟静芬， 等. 新型抗血小板药替卡格雷[J]. 上海医药， 2012， 33（3）： 21-23， 38.

[4] Kalra K， Franzese CJ， Gesheff MG， et al. Pharmacology of antiplatelet agents[J]. Curr Atheroscler Rep， 2013， 15（12）： 371.

[5] Ng FH， Wong BC， Wong SY， et al. Clopidogrel plus omeprazole compared with aspirin plus omeprazole for aspirin-induced symptomatic peptic ulcers/erosions with low to moderate bleeding/re-bleeding risk — a single-blind， randomized controlled study [J]. Aliment Pharmacol Ther， 2004， 19（3）： 359-365.

[6] Dinicolantonio JJ， DAscenzo F， Tomek A， et al. Clopidogrel is safer than ticagrelor in regard to bleeds： a closer look at the PLATO trial[J]. Int J Cardiol， 2013， 168（3）： 1739-1744.

（收稿日期：2013-11-08）