增龄性亚临床甲状腺功能异常在抗衰老医学中的重要性

马永兴 陆佩芳 阮清伟 (复旦大学附属华东医院 上海市老年医学研究所，上海 200040)

神经和内分泌系统是人体两大中枢调控系统，二者相互协调，以维持人体内环境的平衡。甲状腺素分泌和释放受下丘脑-垂体-甲状腺轴调控，互为反馈，如亚临床甲状腺功能减退(及亢进)与促甲状腺释放激素(TSH)血清水平的升高(或降低)的关系。增龄性临床前甲状腺功能异常(又称亚临床甲状腺功能病STD)包括亚临床甲状腺功能减退(SHypo)、亚临床甲状腺功能亢进(SHyper)与一些疾病的相关关系必须给予重视。亚临床甲状腺功能异常代表轻度甲状腺激素缺少或过多的情况，会导致某些临床上重要的不良后果。重视亚临床甲状腺功能异常，将有利于超前预防保健及抗衰老，亚临床甲状腺功能异常是超前性预防医学的重要分支。本文结合笔者的观察结果及国内外有关最新研究结果，探讨亚临床甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能亢进在抗衰老医学中的重要性，对亚临床甲状腺功能疾病，特别是亚临床甲状腺功能减退的患病率、自然病程、并发症与并存症及诊治标准等进行详细探讨。

1 亚临床甲状腺功能减退及亢进的诊治标准

亚临床甲状腺功能减退与忧郁状态、衰弱、认知功能减低均为临床常见现象〔1～3〕。我们根据自己观察结果及最新国内外有关资料作进一步探讨。笔者曾测定1 540例甲状腺功能，结果为(2.58±1.72)mIU/L，以此推算出本组的参考值及异常标准的切点。按M±1SD推算血清TSH参考值(mIU/L)及切点标准〔4〕M-1SD 为 0.860 9、M+1SD 为 4.303 9，故定 0.860 9 ～4.303 9 mIU/L为血清TSH水平参考值，＞4.303 9作为亚临床甲状腺功能减退诊断标准，＜0.860 9作为亚临床甲状腺功能亢进诊断标准。按M±2SD推算血清TSH(mIU/L)参考值及切点标准，则平均值减2个标准差后等于－0.96、平均值加2个标准差后等于6.023，故定－0.96～6.023 mIU/L为血清TSH水平参考值，特定大于6.023作为亚临床甲状腺功能减退治疗标准，血清TSH水平测不出作为亚临床甲状腺功能亢进治疗标准。结果显示在血清TSH(mIU/L)0.860 9～4.303 9范围内T3各年龄组平均值呈增龄性显著下降(F=4.468，P＜0.001)。

血清TSH(mIU/L)水平与T4、FT4、T3及FT3相关性的结果显示，TSH≥4.303 9组(174例)T4、FT4及FT3各年龄组总平均值均显著低于TSH 0.860 9～4.303 9组(1 236例)，提示TSH≥4.303 9组存在亚临床甲状腺功能减退状态。另显示TSH＜0.860 9组(99例)，FT4各年龄组总平均值显著高于TSH 0.860 9～4.303 9组，且 T4、FT4、FT3均显著高于 TSH≥4.303 9。提示该组可能存在亚临床型甲状腺功能亢进状态。

故笔者认为，第一种推算所得异常标准可用作流行病学筛查之用，第二种推算出的异常标准可用作临床诊断和治疗标准之用。Ceresini等〔4〕认为亚临床甲状腺功能异常亦可称为亚临床甲状腺病(STD)。临床实践中常做出STD的诊断，且老年与青中年相比，老年患病率远高于青中年。但尽管曾认为亚临床甲状腺功能减退是增加心血管病的危险因子，且可降低骨密度，但关于STD正常值与异常标准的切点，作为治疗指征的标准尚无一致的意见，特别是老年人。

2 亚临床甲状腺功能异常的患病率及重要性

亚临床甲状腺功能异常包括亚临床甲状腺功能减退及亢进，近年受到极大重视，仅2012年有相关文献千余篇。Hassani等〔5〕提及亚临床型甲状腺功能减退的定义是血清TSH升高，而FT3、FT4血清浓度正常，患者无临床甲状腺功能减退的征象，TSH与FT4可呈反馈性互相调节，FT4浓度轻度降低即可导致血清TSH浓度大增。英国曾有调查亚临床甲状腺功能减退在≥75岁女性中有17.4%。Yeap等〔6〕报道观察3 401例男性70～89岁社区无痴呆对象(MMSE≥24)，均测TSH及FT4，2001～2004年基线检测，2004～2009年间随访发现145例(4.3%)第1次诊断为痴呆，FT4较高者痴呆患病率也较高。与没有诊断痴呆对象比较，FT4≥2.2 pmol/L患病率为16.5%，FT4≤2.2 pmol/L患病率为15.9%，P=0.004，但TSH水平相似。TSH≤1.4 mU/L患病率为2.2%，TSH≥1.6 mU/L患病率为2.3%，P=0.23。如分析仅限于甲状腺功能正常男性对象，已排除临床甲状腺功能亢进或减退，较高的FT4水平仍与痴呆发病率(incident)相关，FT4每增加一个单位，发病率增加11%(P=0.024)。结论认为，较高的FT4水平可在老年男性中预测发生新的痴呆患者，对此，尚待进一步研究以阐明其可能存在机制，并判明甲状腺功能在老年男性中预测痴呆危险因子的可用性。

Wijsman等〔7〕游离甲状腺素 FT4正常，TSH基线 ＜0.45 mU/L或＞4.50 mU/L把亚临床甲状腺功能异常分为Shyper和Shypo。对这些人群同时进行认知功能基线和平均随访3年中的4个时间点检测，结果显示，Shypo和Shyper分别为161(3.12%)和65(1.27%)例。与甲状腺功能正常的人群相比，认知功能改变与Shypo和Shyper没有一致的相关性。随访期间，认知功能下降率与Shypo和Shyper未发现一致的相关性。认为Shypo和Shyper导致认知功能损害和老年人认知功能下降尚待大样本的随机对照试验。

Marwaha等〔8〕报道群体居民4 409例18～90岁人群，健康检查发现19.3%(男15.9、女21.4岁)有亚临床甲状腺功能减退，甲状腺功能异常随增龄而上升，亚临床甲状腺功能减退较高的患病率与自身免疫和普遍供碘的摄入量无相关。Tseng等〔9〕共调查台湾成年群体对象115 746例无甲状腺疾病病史的对象，发现所有死亡原因及心血管疾病死亡原因与亚临床甲状腺功能减退相对危险度(RRs)分别为1.30(1.02～1.66)及1.68(1.02～2.76)。结论认为，台湾成年人群伴亚临床甲状腺功能减退者，均增加各种病因的死亡率及心血管病的死亡率。

Wang等〔10〕报道台湾共调查2009年1至12月份9055例健康对象，根据TSH水平分为亚临床甲状腺减退、亚甲状腺功能亢进及甲状腺功能正常组，在亚临床甲状腺功能亢进组TSH水平与LDL-C及非-HDL胆固醇呈正相关。在亚临床甲状腺功能减退组TSH水平与诸多变量间无显著相关性。在正常甲状腺功能组TSH与TG、非LDL胆固醇、收缩压/舒张压有正相关。但与HDL-C无相关。TSH水平与代谢综合征流行性无显著相关性。在亚临床甲状腺病及代谢综合征之间未发现可信的生化标记物及TSH水平的差异。

Chen等〔11〕报道588例2型糖尿病患者，通过4年(44.0±7.4月)随访，与正常甲状腺功能的糖尿病患病者相比，发现亚临床甲状腺功能减退与较高的糖尿病肾病变患病率相关(相对危险度3.15)，但未发现与糖尿病视网膜病变患病率相关。与心血管疾病相关的病史率及总死亡率与甲状腺功能状态无显著差异。

Cai等〔12〕根据2010年前已经公开发表7篇有关亚临床甲状腺功能异常和血压水平的相关性，发现收缩压在亚临床甲状腺功能减退患者中平均高出正常对照组1.89 mmHg(0.98～2.80，P＜0.05)，舒张压高出正常对照组 0.75 mmHg(0.24～1.27，P＜0.05)。但未发现亚临床甲状腺功能亢进血压水平与正常对照组有显著差异。提示对亚临床甲状腺功能异常与血压的关系尚须进一步的研究。Yin等〔13〕报道16例亚临床甲状腺功能减退，伴功能性MRI显示的记忆障碍，给予左甲状腺素(LT4)治疗，另16例甲状腺功能正常对象为对照组，LT4治疗6月。结果显示，LT4替代疗法能改善记忆障碍并逆转受损的神经活动网络。

Muller等〔14〕报道658例居住四个养老院老年对象，TSH测定显示有6.2%(41例)～15.6%(103例)的血清浓度升高＞5.0 μIU/ml，另 有 9.4%(62例)TSH 血 清 浓 度 降 低 ＜0.4 μIU/ml，有40例被诊断为亚临床甲状腺功能异常，TSH血清浓度＞20 μIU/ml组，预测甲状腺功能减退者可达67%，对预测亚临床型甲状腺功能减退可达100%。而TSH血清浓度低于0.1 μIU/ml中，23%可预测甲状腺功能亢进，对亚临床型甲状腺功能亢进，预测率可达81%，故血清TSH浓度是甲状腺功能异常的、可信的筛选试验指标。

Duan等〔15〕报道江苏省6个地区的社区居民6 583例社区居民，内女性4 115例，2 468男性，分为三组，甲状腺功能正常组5 669例(86.11%);亚临床甲状腺功能亢进组108例(1.65%)，亚临床甲状腺功能减退806例12.24%，发现亚临床甲状腺减退及亢进其收缩压、舒张及脉压均与正常甲状腺组无显著差异。Teng等〔16〕认为碘摄入量高于合适剂量可能是甲状腺功能异常及甲状腺自身免疫有关的一个公共卫生课题。Cho等〔17〕报道5 018例群体对象，其中3 399例无甲状腺疾病的病史，且未服用药物，在3 399例中，397(11.7%)有亚临床甲状腺功能减退。女性是亚临床甲状腺功能减退一个独立的危险因子，多因素分析显示，老年阳性的抗甲状腺过氧化物酶抗体及碘的摄入是独立危险因子，而吸烟者与亚临床甲状腺功能减退是一个负相关的因子。在老年男性中，仅年龄显示与亚临床甲状腺功能减退弱相关。分析另显示吸烟与亚临床甲状腺功能减退较低的患病率相关，而与碘摄入呈负相关。

上述资料显示，亚临床甲状腺功能减退的患病率高低的差异可能与报道者诊断标准有关，也可与某些其他因素有关。

3 老年人亚临床甲状腺功能减退的自然病程

Somwaru等〔18〕共观察3 996例65岁以上美国人，在基线检测时发现459例亚临床甲状腺功能减退，没有接受甲状腺功能减退治疗，随访2及4年亚临床甲状腺功能检测并每年给予药物，结果显示第2及第4年亚临床甲状腺功能减退持续存在者为56%，TSH 4.5～6.9 mU/L缓解率较常见 (TSH 4.5～6.9 mU/l者为 46%，TSH 7～9.9 mU/L者为 10%，TSH＞10 mU/L者为7%;P＜0.001)，另发现缓解情况与 TPOAb负相关，TPOAb阴性者缓解率48%，而阳性者为15%，P＜0.001，高的TSH和抗体阳性是独立的缓解率低的因子(P＜0.05)。Monzani等〔19〕温习1990～2010年相关数据库，39篇关于非老年期临床亚临床甲状腺功能减退，及代替疗法潜在效果，其中15篇符合要求，发现亚临床甲状腺功能减退转化到明显的甲状腺功能减退的转化率介于0%至28.8%。本组虽非老年对象，但其转化率亦有参考价值，故列此以便参考。

4 亚临床甲状腺功能异常诊断治疗标准

亚临床甲状腺功能异常(STD)代表轻度甲状腺激素过多或缺少的情况，可与重要不良反应有关。Biondi等〔20〕提出诊断亚临床甲状腺功能异常须排除一过性的异常血清TSH值，SHyper的治疗标准建议为血清TSH测不出，该症将增加房颤、骨松及骨折的危险度，并进展至有明显征象的高危状态。治疗SHypo的标准为TSH 5～9 mU/L且可有甲状腺减退进展明显的轻度表现。亚临床甲状腺病尚存在不同的治疗意见。对轻型STD患者的治疗应考虑患者年龄、不良危险因子，给予该症治疗的可能效益，以及同时治疗并存症等因素。有研究〔19〕将血浆TSH＞6.0作为亚临床甲状腺功能减退的诊断标准，血清TSH测不出作为亚临床甲状腺功能亢进的诊断标准，将大于10 mIU/L作为治疗标准，上述将血清TSH测不出作为亚临床甲状腺功能亢进诊断用的标准，与本组上述的第二种异常标准推算值相符。

Garber等〔21〕介绍美国临床内分泌医生学会(AACE)及美国甲状腺学会(ATA)联合制定的“成人亚临床甲状腺功能减退临床实用指南”。对广大的门诊对象原发性甲状腺功能异常者，血清TSH是单一最佳筛选指标，给予左甲状腺标准的替代治疗时，TSH虽增高但低于10mIU/L，应给予适应性个体化处理。

Somwaru等〔18〕指出血清 TSH＞10 mIU/L是亚临床甲状腺功能减退进展至明显的甲状腺功能减退独立指标。根据以上讨论，如血清TSH水平大于5、＜10 mIU/L，可根据临床判断以决定是否给予治疗，如血清TSH水平＞10 mIU/L，则应作为诊断治疗标准。Monzani等〔19〕提出给予替代疗法的指征为 TSH 5～10 mIU/L、无甲状腺肿及抗甲状腺抗体阴性。应尽可能同时检测TSH及TPOAb，以协助诊断及预测病情发展。另一项台湾研究显示高敏C反应蛋白(hsCRP)，一个与心血管病相关的炎症标记物，与血清TSH值存在显著的正相关。台湾成年Shypo个体与升高的hsCRP密切相关〔22〕。如上讨论，我们考虑结合临床个体化处理，认为如＞60岁、伴有明显的认知障碍(尽管尚不符合痴呆诊断标准)及抑郁状态，甚至有怕冷、疲乏、周围循环欠佳。且血清TSH水平＞5、＜10 mIU/L，亦可在严密观察下治疗。如治疗后出现好转，则可继续观察治疗。另体会如血清TSH水平＞4.5 mIU/L，必须给予重视，定期随访，及时考虑给予治疗。

5 关于左旋甲状腺素治疗及治疗后心血管事件问题

Bensenor等〔23〕认为基于临床症状很难对甲状腺疾病做出诊断。结合TSH和游离的甲状腺素水平能检测已呈过度的甲状腺功能减退(高TSH血清水平和低的游离甲状腺素水平)和Shypo(高TSH血清水平和正常的游离甲状腺素水平)。Razvi等〔24〕报道联合王国全科医生研究资料库资料计3 093例40～70岁对象，1 642例老年人(＞70岁)，经平均随访中位数7.6年后，40～70组对象及＞70岁对象各有52.8%及49.9%亚临床甲状腺功能减退者，用左甲状腺素治疗。在40～70岁组中，有68例、4.2%发生缺血性心脏病事件。在未用替代疗法治疗1 459例中，有47例、6.6%发生缺血性心脏病事件，相对危险度为0.61。在819例老年人中，有104例发生缺血性心脏病事件(危险度0.61%)。823例未治疗者发生缺血性心脏病事件为88例、10.7%(危险度0.99)。结论认为，亚临床甲状腺功能减退在40～70岁组有较少的缺血性心血管事件(IHD)。但该现象在＞70岁组人中不明显，对此尚待进一步观察。Pasqualetti等〔25〕研究显示在老年人，即使没有甲状腺疾病，TSH水平表现为増龄性增加。大多数研究显示，在SHypo人群，冠心病发病率和死亡率的风险增加;在＞65岁人群，增加并不明显，表现为血清TSH值为10 mIU/L。也有报道＞85岁SHypo人群具有较低的冠心病死亡率。

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