部分抗衰老药物研究进展

张 伟 孙 涛 夏世金

(复旦大学附属华东医院，上海 200040)

近来，国际上相继报道了一些小分子物质可以延长模型生物寿命，也能改善老年相关性疾病，如白藜芦醇(RES)、雷帕霉素(Rapamycin)等，一些治疗药物，如他汀类，在抗衰老中也发挥着重要的作用。一些单味中药在延缓衰老方面也有着其独特的疗效。本文将论述这些药物抗衰老的可能机制以及研究新进展。

1 白藜芦醇(RES)

RES是广泛存在于自然界的一种植物抗毒素，主要来源于虎杖、葡萄、花生等植物中，是一种生物活性很强的天然多酚类物质，具有抗肿瘤、抗心血管疾病、抗炎、抗氧化、抗自由基、保肝、保护神经系统、调 节雌激素及骨代谢等多种药理学作用。

1.1RES激活SIRT抑制衰老 SIRT1去乙酰化酶属于sirtuins家族的成员。RES是SIRT1去乙酰化酶最强的激活剂，可以模拟CR的抗衰老效应，参与有机生物平均生命期的调控〔1〕。CR是SIRT1的强诱导剂，检测热量限制法饲养的小鼠，其肝、肾、脑、心、肠、肌肉和脂肪组织中的SIRT1含量明显升高，能明显地提高小鼠的活动能力，但SIRT1基因被敲除的小鼠，其活动能力没有变化。

细胞衰老的端粒假说认为细胞的衰老是由于端粒的长度随着年龄的增长而逐渐缩短所致，2006年后许多研究显示，sirtuin家族(SIRT)基因对端粒的影响使其具有调节寿命的作用。

在哺乳动物基因组中有7个SIRT基因(SIRT1-SIRT7)，SIRT6基因钝化致小鼠寿命过短和过早的类衰老表型，小鼠出生后几周发育正常，但1个月后死于急性多种器官退化综合征〔2〕。在人的细胞中，SIRT6活性可防止端粒机能障碍〔3〕。SIRT1调节基因对转录沉默、染色质稳态、内源性或外源性DNA损伤双链断裂的修复及染色质重建、延长细胞周期起着重要的作用，SIRT1丧失，转录去调节作用导致衰老〔4〕。

SIRT1具有调节多种生物功能的作用，如抑制不可再生细胞的凋亡、糖类和脂肪酸的代谢、延缓衰老等。SIRT1可以调节p53、Ku70、FOXO3a的活性，从而抑制细胞凋亡，在细胞凋亡时，修复蛋白Ku70被乙酰化，导致与其结合的Bax释放出来，移位到线粒体中启动凋亡通路，SIRT1使Ku70去乙酰化，从而减少细胞凋亡；糖类和脂肪代谢的变化在老年性疾病中起重要的作用，SIRT1的表达增高，可通过募集N-CoR，抑制脂肪调节分子PPAR-γ的活性，致脂肪酸代谢作用增加和降低白脂肪生成；葡萄糖代谢的过程受激素和营养的严格调节，在肝脏中，SIRT1激活PGC-1α且与FOXO1相互作用，引导葡糖异生作用和降低糖酵解；在胰脏中，SIRT1下调UCP2表达促进了胰岛素分泌；在小鼠β细胞中，SIRT1的过度表达可防护由于β细胞的丧失和功能降低所致的衰老〔5〕。

1.2RES激活AMPK抑制衰老 AMPK在维持细胞碳利用率和ATP产量的平衡中起着重要的作用。RES可竞争性抑制cAMP磷酸二酯酶，致cAMP降解受阻，提高cAMP水平，从而激活cAMP效应蛋白Epac1，引起磷脂酶C和兰尼碱受体Ca2+释放通道开放，提高细胞内Ca2+水平，激活CamKKβ-AMPK 途径，导致NAD+及SIRT 1活性增强，最终改善年龄相关代谢表型〔6〕。RES可激活AMPK，增加线虫的寿命，防止小鼠饮食诱导的肥胖。AMPK激活剂二甲双胍，可以用来治疗糖尿病，用二甲双胍治疗小鼠，可以延长其寿命，AMPK激活SIRT1乙酰化酶，可能是RES激活SIRT1乙酰化酶的间接途径〔7〕。

1.3RES抗氧化抑制衰老 在以D-半乳糖注射法建立衰老模型的研究中，经白藜芦醇干预后，SOD及与其作用类似的谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性均有不同程度的升高，而丙二醛、脂褐素及直接氧化产物一氧化氮则呈现下降趋势，血清糖基化产物水平亦明显降低。另外，RES可使单核细胞中P47 (phox)，NFκB，JNK-1，PTP-1B，SOCS-3的表达减少，能够显著抑制ROS的产生，RES也可以使高龄导致的8OHdG(DNA氧化损伤标志物)升高得到改善〔8〕。因此RES可通过抗氧化作用而延缓衰老。

1.4RES抑制炎性衰老及免疫衰老 过度产生的细胞因子和炎性因子可导致机体微环境的改变，是一种慢性的、低程度的炎性状态，称之为炎性衰老，从而引起年龄相关性疾病的发生，而炎性反应与免疫衰老有着密切联系。

RES可以使年轻小鼠的促炎因子水平短暂提升，但在老年鼠中，RES可以缓解高龄导致的促炎因子水平的升高，维持抗炎细胞因子的水平。RES通过对核因子κB和活化剂蛋白-1的抑制效应，降低血清中IL-6、IL-8的含量，阻碍诱生型一氧化氮合酶(NOS)和环氧合酶-2的合成，故能提高膜稳定性，从而影响促炎因子和炎症介质的释放。RES能抑制IFN-γ、IL-6、TNF-α的分泌，减轻血清中TNF-α，IL-6和CRP等促炎因子的水平，可维持内环境的稳定，从而延缓机体的组织老化与损伤〔9〕。

RES能减少CD4 T淋巴细胞比例，激活CD4+CD69+细胞，提高CD8 T淋巴细胞比例，激活CD4+CD25+，激活记忆T细胞，增加CD4+CD44+(CD4M)和CD8+CD44+(CD8M)的表达。RES还能减慢机体胸腺萎缩，增强T细胞功能。因此RES可通过抑制免疫衰老而延缓衰老〔9〕。

RES及其他多酚类物质的生物利用度均较低，RES吸收入血液后的半衰期仅为8～14 min。其主要原因是白藜芦醇的药代动力学过程涉及肠肝循环。摄入的RES在小肠内吸收，RES在肝脏内被迅速代谢为葡萄糖醛酸和硫酸结合物，通过胆汁重新进入小肠，RES结合物有的去结合而被重新收，有的被排出体外。因此，游离白藜芦醇的血浆浓度和到达靶组织、靶器官的浓度均可由于肠肝循环及迅速的肝脏代谢作用而显著降低〔10〕。所以未来的研究应当着眼于RES的剂量与生物利用度的关系。

2 雷帕霉素

雷帕霉素，又名西罗莫司(Sirolimus)，为大环内酯类化合物，其首次发现于复活节岛土壤样品内吸水链霉菌产物中，雷帕霉素最初设想开发为抗真菌药物，但发现其具有强烈的免疫抑制及抗增殖作用而被放弃用于抗真菌治疗，现主要运用于肾移植的抗排异治疗。雷帕霉素通过抑制雷帕霉素靶蛋白(TOR)激酶活性，发挥抗菌、免疫抑制、抗肿瘤和抗衰老等作用

2.1雷帕霉素与TOR、sirtuins TOR信号通路的功能主要是调节细胞增殖、分化、代谢，并能感知细胞内营养的变化、缺氧、DNA损伤等应激，是细胞内重要的调节通路。当机体处于应激状态时，TOR蛋白活性将降低，细胞通过抑制合成和分裂保存能量，并通过自噬再利用营养物，为细胞修复及能量系统重建提供能量和原材料；而当机体应激压力较小时，TOR蛋白受到胰岛素及相关生长因子激活，加速分裂生长，更快的成熟，促进细胞成分的合成，加速细胞生长和增殖，同时抑制自噬作用〔11〕。TOR信号通路具有明显的保守型，从低等生物酵母、线虫到高等动物小鼠、人类，相关的蛋白其结构均具有较高的同源性，表现出相似的功能和作用，说明该信号通路在生理功能调节中的中心作用。

TOR信号通路在胚胎发育期参加细胞的生长，在成熟期参与细胞代谢，而到老年期〔11〕，往往是TOR信号通路的过度激活，TOR蛋白活性持续维持于高水平，将导致蛋白质合成过度，蓄积错误折叠的蛋白质等；细胞异常增殖，导致动脉粥样硬化等疾病；细胞功能损害，导致胰岛素耐受引起的糖尿病；诱发细胞衰老，对邻近细胞产生毒性；而TOR蛋白的高活性又会抑制细胞自噬，从而使得细胞无法清除异常蛋白质及细胞器，最终导致机体衰老与多种老年相关性疾病。若TOR蛋白活性降低，将延缓上述进程，从而减缓机体衰老。

通过剔除TOR信号通路的关键基因，可以明显地观察到突变生物寿命的延长。S6k1可以编码TOR基底核糖体S6激酶(TOR substrate ribosomal S6 kinase)，S6k1基因敲除后，可以明显延长小鼠的寿命〔12〕，和TOR一样，S6激酶同样可以调节酵母，线虫，苍蝇的寿命。S6k1敲除的小鼠也可以激活AMPK。说明TOR信号通路与生物寿命有直接的关系。

多种因子(胰岛素、糖、氨基酸)可激活营养敏感性的TOR信号通路，TOR蛋白与胰岛素信号通路相互联系。胰岛素可在相关蛋白的协助下激活TOR信号通路，TOR蛋白与胰岛素通路为负反馈，TOR信号通路激活后，它可通过S6K途径耗尽胰岛素受体底物，降低细胞对胰岛素的敏感性，引起胰岛素抵抗。因此，营养过剩引起的TOR蛋白过度活化将导致细胞对胰岛素耐受，从而引发高血糖及糖尿病。二甲双胍可直接激活AMPK抑制TOR，因此可以恢复胰岛素敏感性〔13〕。

近年来研究发现，CR延长机体寿命的关键步骤是通过TOR激酶信号通路实现的。CR可以减少营养摄入以及胰岛素水平，从而抑制TOR激活。因此CR和二甲双胍的抗衰老作用可能是通过抑制TOR信号通路实现的。和CR一样，雷帕霉素也可以减少脂肪细胞的体积，减轻体重。因此，雷帕霉素抗衰老的机制可能与CR一样，CR也可以通过激活sirtuins延长寿命，也许sirtuins，AMPK和TOR可以相互连接成一个共同的网络。

白藜芦醇可以间接地抑制PI3K/TOR/S6K途径，SIRT1和TOR可能共同属于sirtuin/TOR网络成员，TOR和sirtuins可能存在着某种联系，TOR(促衰老途径)和sirtuins(抗衰老途径)可能互相中和、抵消。

2.2雷帕霉素抑制炎性衰老 TOR信号通路通过活化NF-κB而参与炎性衰老的过程〔14〕。雷帕霉素在临床上应用可能有助于抑制机体过度炎症反应过程，并减轻失控性的过度炎症反应引起的一系列并发症。雷帕霉素可以通过选择性的部分抑制STAT3的活化，减轻肝肺肾组织中主要炎性介质lFN-γ、TNF-α基因的表达，同时促进IL-10的表达，从而有可能使肝功能得到明显的改善。雷帕霉素有助于促进IL-10的内源性抗炎效应，在体内外水平均可阻碍MCP-1，IL-6等炎性细胞因子的释放，从而减轻炎性反应，抑制炎性衰老。

2.3雷帕霉素与年龄相关性疾病 和白藜芦醇一样，用雷帕霉素或者TOR抑制剂可以治疗啮齿动物和无脊椎动物模型的年龄相关性疾病。抑制小鼠脂肪组织中的TOR信号通道，可以减少饮食导致的肥胖和代谢综合征。在动物和细胞模型中，雷帕霉素可以治疗神经退行性疾病、心血管疾病和一些类型的肿瘤〔14〕。雷帕霉素可以减少血管壁中胆固醇的累积，防止动物动脉粥样硬化，减少内膜增厚，可以延缓apoE缺陷导致的高胆固醇小鼠动脉粥样硬化进展。冠状动脉粥样硬化的病人口服雷帕霉素，可以防止植入金属支架的再狭窄。

和白藜芦醇相比，有大量的文章表明雷帕霉素或者雷帕霉素类似物在人体中具有免疫抑制和抗肿瘤效果，TOR抑制剂可以防止肥胖、心脏病、神经退行性变等疾病，因此雷帕霉素类似物可能会有更好的临床应用前景。

3 他汀类

他汀类药物除降血脂作用之外，还有抗炎、抗氧化、抗动脉硬化、改善内皮功能等作用，因此，其在抗衰老方面可能有一定的作用。下面将简述他汀类药物抗衰老的可能机制。

3.1他汀类升高SIRT1表达 给予小鼠腹腔注射链脲佐菌素，小鼠动脉内皮出现明显衰老现象，予口服匹伐他汀后，动脉内膜衰老明显改善〔15〕，研究提示，其抑制内皮细胞衰老的作用是通过升高内皮细胞SIRT1的表达，同时消除NOS激活增加NO合成来实现。

3.2他汀类延长端粒长度 端粒酶逆转录酶(TERT)可以使衰老细胞重新进行有丝分裂，超过细胞分裂次数的极限。TERT可以增加黏附分子的表达，抑制NO合成，TERT的过度表达可以使衰老导致的改变得到逆转， ROS产物可以影响TERT酶活性，他汀类药物可以螯合ROS和抑制ROS产物，从而抑制ROS介导的TERT的输出，提高TERT酶活性，延长细胞端粒长度。因此，他汀类药物可能通过此途径抗衰老。

3.3他汀类抑制炎性衰老 动脉粥样硬化患者口服阿托伐他汀治疗后，血浆中CRP、IL-6、TNF-α等促炎因子的浓度明显下降，其机制可能是ROS可激活炎性细胞释放促炎因子，而他汀类药物可通过螯合ROS和抑制ROS产物来下调炎性反应，因此他汀类药物可以抑制炎性衰老。

4 中 药

中药延缓衰老的作用主要通过调节和增强机体非特异性及特异性免疫功能，显著消除衰老动物内自由基的增加。下面将简述单味中药抗衰老的可能机制及研究进展。

4.1山茱萸 山茱萸及其多糖可提高体外培养的衰老人胚肺成纤维细胞的活力、降低β-半乳糖苷酶、cyclinD1和P16的表达；上调CDK4的表达水平，即山茱萸多糖通过降低p16表达，减少p16对cyclinD-CDK复合物酶活性的抑制，而CDK4水平的增加使Rb磷酸化，后者促使转录活化因子E2F释放，使细胞循环至S期。除细胞周期调控机制外，山茱萸多糖还可使衰老HDF细胞DNA损伤率显著降低，并表现出HSP70mRNA表达升高。

山茱萸及其多糖对衰老模型大鼠、小鼠均有抗衰老作用。可通过提高衰老大鼠、小鼠自由基清除能力，抑制蛋白质非酶糖化反应、降低醛糖还原酶活性，减少AGE的生成，发挥抗衰老作用。而不同山茱萸制备方法的研究表明，各山茱萸制剂均具有提高衰老小鼠脑SOD活性、降低MDA含量和p66shc表达的作用，衰老小鼠高表达的p66shc可在线粒体内通过氧化Cyt C致使活性氧大量产生、通过叉头转录因子家族来调解胞内氧化还原平衡，导致细胞氧化损伤及凋亡。不同剂量山茱萸水提液和纳米水提液可明显降低脑组织p66shc表达水平，上调FoxO蛋白表达，P66shc的减少降低了其与Akt/PKB蛋白介导的叉头转录因子的磷酸化，而FoxO的活化可通过调节许多靶基因的表达，进而影响DNA损伤修复、细胞凋亡、能量代谢及对抗氧化应激等。山茱萸的这一作用与其上调脑组织中Akt表达有关，实验结果也表明山茱萸水提液及纳米水提液均能显著提高脑组织Akt表达，进而阻遏定位于线粒体膜间隙的AIF转位到细胞核，从而抑制细胞凋亡。山茱萸纳米水提液和多糖可降低衰老模型大鼠脑脂褐素含量和MAO-B活性，提高大鼠学习记忆能力；山茱萸还可提高衰老模型大鼠血清睾酮水平并能有效上调脑BDNF、TrKB水平，改善学习记忆能力。山茱萸及其多糖的对抗氧化能力的作用，不仅与P66shc-Akt/PKB-叉头转录因子调节抗氧化能力有关，还与其对作为体内循环激素的klotho表达的调节有关，山茱萸可通过上调klotho，通过PI-3K/Akt-FOXO上调Mn-SOD的表达，进而提高机体抗氧化能力，降低蛋白质的非酶糖基化水平，减轻DNA损伤。山茱萸的作用可通过调节多种蛋白的表达和活性来实现，其所涉及的信号分子也远远不止上述所列的几个，尚有待于进一步更精细的研究来揭示〔16〕。

4.2当归 在D-半乳糖致小鼠衰老模型中，当归多糖(ASP)可增强血清和脑组织SOD活力，减少MDA含量，提高GSH-PX(谷胱甘肽过氧化物酶)活性，降低脑细胞凋亡指数，也能改善衰老小鼠学习记忆能力延缓脑组织的衰老，提高胸腺指数，拮抗脾脏的萎缩〔17〕，提示APS具有抗细胞氧化损伤、改善大脑功能、增强免疫功能的作用。

4.3菟丝子 菟丝子多糖能对抗D-半乳糖致衰老模型小鼠脑组织中脂褐素升高及血清、肝、肾组织中MDA升高，并抑制组织中SOD、GSH-PX活力下降，提高红细胞膜SOD活性，降低血清LPO(过氧化脂质)及肝组织MAO含量，也能改善衰老皮肤的形态学，因此菟丝子具有清除氧自由基及抗脂质过氧化作用而延缓衰老。

盐制菟丝子水煎剂使衰老模型小鼠脾淋巴细胞CD4+T细胞上升，CD4+T/CD8+T比值回升，可增加小鼠脾脏、胸腺的重量，提高巨噬细胞吞噬能力，诱导IL-1、IL-2、IL-3的释放。因此，菟丝子可通过调整T细胞比例，增加白细胞介素分泌，增强老年小鼠免疫能力而达到延缓衰老作用〔18〕。

菟丝子醇提液可提高呼吸链复合体I、IV及肝线粒体Mn-SOD活性，减少mtDNA缺失，降低呼吸链复合体I、IVCOiv亚基mRNA表达，从而具有细胞线粒体保护作用〔19〕。

衰老大鼠模型P16、p21和cyclinD1(细胞周期蛋白)表达量升高，cyclinE和PCNA表达量下降及DNA拖尾率升高，菟丝子醇提液可使p16、p21和cyclinD1表达量降低，cyclinE和PCNA表达量升高同时减少DNA拖尾率，从而影响细胞周期调控因子的表达及修复DNA损伤，达到抗衰老目的。

4.4黄芪 在衰老小鼠模型中，黄芪多糖能显著提高血清SOD、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活力，显著降低血浆、脑匀浆及肝匀浆中过氧化脂质(LPO)、MDA水平，降低心肌组织脂褐素含量，提高脑线粒体Mn-SOD活性，减少凋亡细胞数量，黄芪总皂苷能降低NO和NOS水平，黄芪提取物还可以通过增加抗氧化酶活性，稳定细胞膜，减轻神经细胞损害。因此黄芪可能通过抗氧化作用抗衰老。

黄芪可通过上调病毒性心肌炎小鼠心肌组织bcl-2的基因转录，抑制细胞凋亡，减轻心肌损伤，保护心肌细胞，还可以有效减少由H2O2引起的肺泡上皮的凋亡，减少Fas和FasL的表达，延缓细胞衰老。因此黄芪可通过调控衰老基因与细胞凋亡抗衰老。

含黄芪血清的培养基可增加HDFs(二倍体成纤维细胞，常被用作衰老研究的理想微观模型)细胞SOD活性，减少MDA含量及p16表达，抑制端粒缩短而起到抗衰老作用〔20〕。

4.5淫羊藿 淫羊藿是传统的补肾中药，被历代医家推崇为温补肾阳的代表性药材。从小蘗科淫羊藿属植物的茎叶中提取的总黄酮类成分为淫羊藿总黄酮(EF)，现代药物化学分析揭示EF主要含有淫羊藿苷(ICA)和淫羊藿次苷等，而淫羊藿苷被认定为是其主要活性成分。大量现代药理学研究表明，ICA具有免疫调节、抗肿瘤、影响内分泌和保护心血管系统等多种重要的生物活性，是一类药理效应广泛的中药单体。

目前普遍的观点认为组蛋白去乙酰化酶蛋白家族Sirtuins具有调控衰老、延长寿限作用，去乙酰化蛋白酶家族有SIRT1～SIRT7 7个蛋白，有关衰老的研究大量集中在SIRT1与SIRT6上。随着研究的进展与深入，有确凿实验证据支撑证实可延长高等生物体寿限的酶蛋白为SIRT6，而不是SIRT1。NF-κB信号通路是一个存在于宿主免疫应答体系里的古老而保守信号通路，不仅调控着炎症反应、氧化应激和基因毒性应激等，也参与了包括凋亡、自体吞噬、组织萎缩等几种机体自我稳态调节。随着研究进展，陆续发现SIRT1、SIRT6和Foxos等基因是抑制NF-κB信号通路引发的炎症衰老的重要基因。

实验研究结果表明，ICA对SIRT6的酶活性具有显著的激活效应，且在极低的药物浓度下仍对SIRT6有激活作用；ICA能上调老年小鼠组织中SIRT6蛋白表达，抑制NF-κB(p65)蛋白表达及下调下游炎症细胞因子的产生，揭示ICA延缓炎性衰老的作用机制及干预新靶点与NF-κB信号通路和组蛋白去乙酰化酶SIRT6密切相关〔21〕。

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