膈肌疲劳在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展

李 亚 田燕歌 李素云

(河南中医学院第一附属医院， 河南 郑州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发生与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关〔1，2〕。COPD在世界范围内发病率、致残率及死亡率均高，引起的社会和个人经济负担也十分巨大，预计2020年COPD将会成为全球经济负担的第5位〔3〕。因此，有效防治本病已成为当今医学领域面临的重要课题。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或肺外)的不良效应。COPD患者由于缺氧、酸中毒、营养不良、肺气肿及炎症反应等情况，常常存在全身骨骼肌营养不良、萎缩。COPD患者常有不同程度的膈肌功能障碍，膈肌疲劳是COPD进行性加重的原因之一，是导致呼吸衰竭的重要病理机制之一〔4〕。

1 膈肌功能

膈肌是主要的呼吸肌，位于胸腹之间，向上膨隆呈穹窿状。收缩时膈肌圆顶下降，胸腔容积扩大，引起吸气；舒张时，膈肌的圆顶上升恢复原位，胸腔容积减少，引起呼气。作为机体的通气泵，膈肌终生节律收缩，所产生的通气量约占静息通气量的60%～80%，对人体的呼吸系统起关键作用。

人类膈肌属于横纹肌，包含两大类纤维成分，快收缩纤维和慢收缩纤维。正常人膈肌中I类纤维(慢收缩抗疲劳纤维)占5%，Ⅱa(快收缩抗疲劳纤维)和Ⅱb(快收缩抗疲劳纤维)各占25%。也可将其分为氧化型纤维和酵解型纤维，氧化型纤维包括Ⅰ型和Ⅱ型纤维，Ⅰ型含丰富的毛细血管、线粒体，有利于有氧代谢，有较高的耐疲劳能力；Ⅱa型含线粒体较高，供应充足的能量，也有一定的抗疲劳能力；酵解型纤维包括Ⅱb型纤维，含毛细血管、线粒体、肌红蛋白较少，但有利于无氧酵解，作用于膈肌的收缩力，而耐疲劳能力较差。正常情况下，三种纤维类型维持其动态平衡，使膈肌具有较强的抗疲劳能力。已有研究表明，膈肌作为重要的吸气肌，其血供是四肢肌肉的2～4倍〔5〕，相同条件下，其从疲劳中恢复的速度是肘屈肌的10倍〔6〕。纤维成分比例会随年龄、血液蛋白含量、运动等变化而变化，这种重构机制能产生一定的代偿，有效应对增大的负荷，但久而久之，会造成膈肌抗疲劳能力下降〔7〕。

2 膈肌疲劳的概念和意义

呼吸肌疲劳是指由多种原因引起的呼吸肌舒缩活动不能产生维持一定的肺泡通气量所需要的胸腔压力，肌肉本身可表现为肌力和(或)舒缩速度的下降，且这种能力的下降经过休息能够恢复。膈肌是最主要的呼吸肌，因此，狭义上的呼吸肌疲劳实际是指膈肌疲劳。若休息后不能恢复则称为膈肌无力〔8〕。有研究表明，重度COPD患者膈肌Ⅱ型纤维向Ⅰ型转化，致Ⅰ型纤维比例升高，代偿性地增加膈肌耐力和抗疲劳能力〔9〕。但在COPD发展过程中，因长期阻力和弹力负荷的增加、通气需求的增大及容量负荷的减少而出现膈肌耐力下降，导致功能障碍〔10〕。肌肉功能障碍严重影响患者的肺功能和生活质量，是COPD患者急性加重入院治疗的重要危险因素〔11〕。

3 COPD患者膈肌疲劳形成机制

3.1慢性缺氧 COPD患者由于通气和换气功能障碍，可引起不同程度的缺氧和二氧化碳潴留，导致低氧血症和高碳酸血症。研究表明，缺氧能够降低离体膈肌束等张收缩性能〔12〕。低氧血症和高碳酸血症会引起膈肌收缩性质和组织学形态的改变〔13〕。有学者指出，肌肉萎缩和纤维转化是为了适应COPD慢性缺氧的状态，使膈肌免于氧化性应激〔14〕。Bradford〔15〕研究发现，慢性间歇性缺氧会增加膈肌、气道平滑肌的疲劳易感性，而肌肉疲劳造成进一步的缺氧，如此形成恶性循环。

3.2营养不良 COPD病人常存在食欲减退，体重减轻、营养不良、活动受限。在轻、中度COPD患者中，有5%～10%存在营养不良状况，而随着病情进一步发展，这个比例将上升到50%〔16〕。营养不良常使患者呼吸肌结构和功能受损，呼吸肌储备能力下降，易于疲劳，导致通气功能严重障碍。已有研究表明，营养不良使膈肌结构和功能发生改变，是膈肌收缩力下降，膈肌萎缩疲劳的重要因素之一，重度COPD中，营养不良导致过度通气，影响膈肌收缩舒张功能，从而导致膈肌疲劳或衰竭〔17～19〕。赵亚玲等〔20〕研究了营养不良膈肌收缩力和膈肌细胞内微量元素之间的关系，发现营养不良大鼠膈重显著低于对照组，且其磷、镁含量较对照组低，而钙含量增高。细胞内钙浓度增加，线粒体内钙聚集，使组织破坏，功能受损。表明营养不良时，膈肌细胞内外微量元素含量失衡，使膈肌收缩力降低。

3.3炎症反应 COPD是一种系统性炎症反应性疾病，其特征性病理生理改变是气道、肺实质及肺血管的慢性炎症性病变。其炎症反应可侵犯到膈肌，参与膈肌疲劳的发生和发展过程。有研究发现，COPD大鼠模型血清和膈肌中肿瘤坏死因子(TNF-α)水平均较正常组高，且膈肌细胞凋亡指数高于正常，提示TNF-α参与膈肌病理变化，促进膈肌细胞凋亡和肌肉萎缩〔21〕。Lin等〔22〕研究发现，营养不良组COPD大鼠血清中TNF-α水平显著高于对照组，其水平与体重及膈肌重量呈负相关。表明TNF-α是参与COPD营养不良和肌肉萎缩的重要因素，并证明吲哚美辛能够降低营养不良COPD大鼠血清中的TNF-α水平和骨骼肌蛋白代谢，从而改善肌肉萎缩程度。

3.4呼吸负荷增加 慢阻肺患者由于气道阻力、弹性回缩力以及通气需求量的增加，常存在代偿性呼吸加快、气喘、过度通气，导致膈肌及附属吸气肌负荷加重，增加呼吸作功，如果持续发展，最终会出现膈肌疲劳甚至呼吸衰竭〔23，24〕。

3.5氧自由基的作用 活性氧产物(ROS)，如过氧化氢、超氧阴离子自由基、自由羟基等都是膈肌疲劳的促发因素。在一定的病理生理状态下(如缺氧、毒血症、氧化应激等)，活性氧产物的产生增加。ROS的产生与膈肌的收缩活动密切相关〔25〕。研究发现，一定量的活性氧对于肌肉收缩功能非常重要，其含量过高会阻碍肌力的产生，导致肌肉疲劳，有人认为抗氧化剂药物的应用能够抑制肌肉疲劳的形成〔26〕。但McClung等〔27〕研究表明，单一的内源性抗氧化酶并不能阻止膈肌疲劳或者扭转其疲劳趋势。可见，COPD膈肌疲劳的发生是多方面因素共同作用的结果，深入了解其发生机制对于其后的对症或综合治疗有着重要的指导意义。

4 COPD膈肌疲劳的治疗进展

由于膈肌疲劳是COPD发生呼吸衰竭的重要因素之一，严重影响到患者的肺功能、运动耐力、生活质量，防止或改善膈肌疲劳的研究具有其重要的临床价值。

首先，纠正缺氧是改善膈肌疲劳的重要途径，耐力运动训练可以改善膈肌的氧化代谢能力和和抗疲劳能力，轻中度患者的呼吸功能可通过全身运动锻炼获得改善。对于重度COPD患者或伴有呼衰者，可使用机械通气以纠正缺氧，但是使用机械通气纠正缺氧并非长久之计。丁立君等〔28〕研究表明，短期应用机械通气可缓解呼吸肌疲劳，使之得以休息，但是长时间应用可发生失用性萎缩，并建议经24h～48h的控制通气或高水平的压力支持通气，使疲劳的呼吸肌得到充分休息后，应及时撤机,以免发生呼吸机依赖。另外，整体调治，改善营养不良状态，提高机体免疫力；抑制炎症反应，改善症状，纠正患者呼吸困难、过度通气，从而抑制膈肌疲劳的进展。临床研究表明，部分药物能够有效改善膈肌疲劳状态，如吸氧配合静脉应用氨茶碱可提高COPD患者跨膈压，有益于减轻膈肌疲劳〔29〕。但也有研究发现，氨茶碱能够增强膈肌收缩能力，但同时损伤其舒张功能〔30〕。在膈肌功能障碍的防治中，中医药有着突出的疗效。膈肌疲劳时，与膈肌功能有关的指标发生变化，表现在收缩力降低，呼吸频率增加。研究发现，参麦注射液可能通过增强膈肌舒张功能从而改善疲劳膈肌功能〔30〕。人参四逆汤可增加正常膈肌收缩力，同时也可增强疲劳膈肌的收缩力，从而改善肺通气功能，可作为COPD及延缓肺心病发生发展的长期防治药物〔31〕。李建生等〔32～34〕研究发现肺脾气虚是COPD稳定期患者最常出现的证候之一，据此拟定具有补肺健脾、益气化痰功效的补肺健脾方，多中心临床研究表明该方可以显著改善COPD患者肺功能、提高运动能力和耐力、提高患者生活质量。

总之，膈肌疲劳是评价COPD预后的重要标准之一，了解其形成机制、改善其疲劳状态对于COPD的预后和治疗具有重要意义。而目前，COPD患者膈肌疲劳状态尚未得到足够重视，对于改善膈肌疲劳状态以缓解COPD临床症状的研究也较少，且尚未发现更有效的方法阻止或逆转其发展。因此，探索新的行之有效的方法抑制膈肌疲劳具有重要的临床和社会价值。

5 参考文献

1Wu W，Patel KB，Booth JL,etal.Cigarette smoke extract suppresses the RIG-I initiated innate immune response to influenza virus in human lung〔J〕.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2011;300(6):821-30.

2中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治指南(2007年修订版)〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2007;30(1):8-17.

3GOLD.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease〔EB/OL〕.Updated 2009. Available from：http://www.goldcopd.com.Accessed，2010；12.

4Ottenheijm CA，Jenniskens GJ，Geraedts MC,etal.Diaphragm dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease：a role for heparan sulphate〔J〕.Eur Respir J，2007;30(1):80-9.

5Polla B，D′Antona G，Bottinelli R,etal.Respiratory muscle fibres：specialisation and plasticity〔J〕.Thorax，2004;59(9)：808-17.

6McKenzie DK，Gandevia SC.Recovery from fatigue of human diaphragm and limb muscles〔J〕.Respir Physiol,1991;84(1)：49-60.

7Papavramidis TS，Kotidis E，Ioannidis K,etal.Diaphragmatic adaptation following intra-abdominal weight charging〔J〕.Obes Surg，2010;21:1612-6.

8贾红轩,熊盛道,徐永健.膈肌疲劳研究进展〔J〕.实用临床医学，2002;3(3):116-20.

9Levine S，Nguyen T，Kaiser LR,etal.Human diaphragm remodeling associated with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2003;168(6):706-13.

10McKenzie DK，Butler JE，Gandevia SC.Respiratory muscle function and activation in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.J Appl Physiol，2009;107(2):621-9.

11Vilaró J，Ramirez-Sarmiento A，Martínez-Llorens JM,etal.Global muscle dysfunction as a risk factor of readmission to hospital due to COPD exacerbations〔J〕.Respir Med，2010;104(12)：1896-902.

12Machiels HA，van der Heijden HF，Heunks LM,etal.The effect of hypoxia on shortening contractions in rat diaphragm muscle〔J〕.Acta Physiol Scand，2001;173(3):313-21.

13Shiota S，Okada T，Naitoh H,etal.Hypoxia and hypercapnia affect contractile and histological properties of rat diaphragm and hind limb muscles〔J〕.Pathophysiology，2004;11(1)：23-30.

14Raguso CA，Luthy C.Nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease：role of hypoxia〔J〕.Nutrition，2011;27(2):138-43.

15Bradford A.Effects of chronic intermittent asphyxia on haematocrit，pulmonary arterial pressure and skeletal muscle structure in rats〔J〕.Exp Physiol，2004;89(1):44-52.

16Posluszna，Doboszyńska A.Assessment of nutritional status of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and the impact of diet on COPD risk〔J〕.Phneumonol Alergol Pol，2011;79(2):109-15.

17Dureuil B，Matuszczak Y.Alteration in nutritional status and diaphragm muscle function〔J〕.Reprod Nutr Dev,1998;38(2):175-80.

18Aniwidyaningsih W，Varraso R，Cano N,etal.Impact of nutritional status on body functioning in chronic obstructive pulmonary disease and how to intervene〔J〕.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2008;11(4):435-42.

19Casaburi R.Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Med Sci Sports Exer，2001;33(7 Suppl):S662-70.

20赵亚玲,沈丽英,费晋秀,等.营养不良膈肌功能与膈肌细胞磷、镁、钠、钾、钙关系的实验研究〔J〕.西北国防医学杂志,2009;30(2):120-2.

21周志国,陈 平,蔡 珊,等.肿瘤坏死因子抗体对大鼠慢性阻塞性肺疾病全身炎症和膈肌的影响.医学临床研究〔J〕,2010;27(2):226-9.

22Lin H，Sun SH，Gao J,etal.The influence of indomethacin on TNF-α and skeletal muscle protein catabolism in chronic obstructive pulmonary disease rat model〔J〕.Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2010;49(9):776-80.

23Klimathianaki M，Vaporidi K，Georgopoulos D.Respiratory muscle dysfunction in COPD：from muscles to cell〔J〕.Curr Drug Targets，2011;12(4):478-88.

24Kabitz HJ，Walker DJ，Schwoerer A,etal.Biometric approximation of diaphragmatic contractility during sustained hyperpnea〔J〕.Respir Physiol Neurobiol，2011：2.

25Lawler JM，Kim JH，Kwak HB,etal.Redox modulation of diaphragm contractility：Interaction between DHPR and RyR channels〔J〕.Free Radic Biol Med，2010;49(12):1969-77.

26Reid MB.Free radicals and muscle fatigue：of ROS，canaries，and the IOC〔J〕.Free Radic Biol Med，2008;44:169-79.

27McClung JM，Deruisseau KC，Whidden MA,etal.Overexpression of antioxidant enzymes in diaphragm muscle does not alter contraction- induced fatigue or recovery〔J〕.Exp Physiol，2010;95(1):222-31.

28丁立君,阎锡新,宋贝贝,等.慢性阻塞性肺疾病模型大鼠膈肌功能的实验研究〔J〕.国际呼吸杂志，2009;29(15):905-8.

29白 冲,李 强,刘忠令,等.氨茶碱对慢性阻塞性肺病患者跨膈压的影响〔J〕.第二军医大学学报,2004;25(7):737-9.

30叶笃筠,吴 萍,牛汝楫,等.参麦注射液改善疲劳膈肌舒缩功能的实验研究〔J〕.中国中西医结合杂志,2000;20(9):679-81.

31高怀兰,胡 杰.人参四逆汤治疗膈肌疲劳临床和实验研究〔J〕.安徽中医学院学报,2001;20(3):17-20.

32李建生.慢性阻塞性肺疾病中医辨证治疗概要〔J〕.河南中医学院学报,2009;24(4):9-11.

33李建生,王至婉,李素云,等.慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(讨论稿)〔C〕.中华中医药学会内科分会全国中医内科肺系病第十四次学术研讨会论文集,2010;428-31.

34李素云,李建生,余学庆,等..慢性阻塞性肺疾病中医综合诊疗方案研究报告(结题报告)〔R〕,2011：3.