顽固性高血压与慢性肾脏病

房晓芳 范克新 肖庆飞 杨立志

(吉林大学第一医院二部肾内科，吉林 长春 130031)

慢性肾脏病可引起顽固性高血压，同时长时间控制欠佳的高血压也可引起慢性肾脏病。慢性肾脏病的患病率在全世界迅速上升，约占目前成人人口的10%〔1〕。当肾小球滤过率由85 ml/min下降至15 ml/min时，65%～95%的慢性肾脏病患者出现高血压。对肾脏和心血管等靶器官而言，顽固性高血压是其独立危险因素，故控制血压在目标水平，已成为慢性肾脏病患者治疗的一个重要问题，本文就顽固性高血压的定义、发病机制、治疗措施及预后等进行综述。

1 顽固性高血压的定义、患病率及影响因素

1.1定义 尽管使用了足量且合理联合的3种抗高血压药物(包括利尿剂)，在一般人群中，血压仍高于目标值140/90 mmHg，而在糖尿病或慢性肾脏病患者中血压持续高于130/80 mmHg，称为顽固性高血压。此外，根据现在的定义，通过应用4种或更多的抗高血压药物达到血压目标水平的也称为顽固性高血压〔2,3〕。

1.2患病率 顽固性高血压的确切患病率目前尚不清楚，在一项包括33 000例患者降压和降脂预防心血管事件的临床试验中，经过5年随访，34%的患者平均使用2种降压药血压仍未达标，研究〔4〕提示约一半患者需要3种或3种以上降压药物才能控制血压。

1.3影响因素 在一般人群中，顽固性高血压的影响因素包括：(1)一般状况：糖尿病、高龄、肥胖。(2)药物：非甾体类抗炎药、激素、避孕药、促红细胞生成素、环孢素和他克莫司等。(3)外源性物质：烟草制品、酒精、可卡因等。(4)继发性因素：常见的：慢性肾脏病、原发性醛固酮增多症、呼吸睡眠暂停综合征、肾血管疾病。非常见的有：库欣综合征、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进等。

2 慢性肾脏病患者顽固性高血压的发病机制

慢性肾脏病患者高血压的发病机制是多因素的，其中包括钠水潴留，肾素-血管紧张素系统活性增强，交感神经活性亢进，这些因素可能部分解释了抗高血压治疗的低成功率〔5〕。大多数患者肾小球滤过率(GFR)下降时最常见的病理生理紊乱是钠水潴留，其他方面包括血管内皮细胞增生，它可以维持细胞外液的钠平衡，但随之会增加高血压治疗的难度。从长远来看，肾小球的高滤过导致肾脏的逐步损害，有些措施来防止这个过程的进展，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类抗高血压药物可延缓疾病的进展，且有保护肾脏功能的作用〔6〕。

以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)和减少血管内皮细胞增生为目的的预防治疗，在这些顽固性高血压患者中效果不佳，这表明慢性肾病相关性高血压与其他病理生理学机制有一定关系，一系列的实验观察显示，有一些新的假说比如增加肾上腺素能活性、继发性甲状旁腺功能亢进、内皮因子调控失调、血管平滑肌收缩〔5〕。有些证据表明慢性肾病患者有较高的睡眠障碍，鉴于睡眠呼吸暂停可能是顽固性高血压的一个原因，这可能有助于解释慢性肾病患者存在较高的顽固性高血压的风险〔7〕。

3 慢性肾脏病患者顽固性高血压的可能干预治疗措施

3.1基础治疗

3.1.1提高依从性 惧怕副作用、服用多种药物、僵硬的医患沟通及治疗高成本的患者依从性差。原则应当是减少副作用、可以联合应用每天只需服用1次的长效药物、改善医患关系、降低治疗的费用。多次就诊和采用家庭自测血压的患者依从性好，因此，鼓励患者在家每日测量并记录血压变化，家属还可以监督患者对生活方式改变的坚持情况。

3.1.2减轻体重、少量饮酒、增加体力活动 体重减轻10 kg，血压可下降6.0/4.6 mmHg。所以，应建议所有肥胖或超重的顽固性高血压患者减轻体重。慢性饮酒，每日饮白酒>30 ml的可致血压升高，发病机制可能与交感神经兴奋增加，改善细胞膜通透性使钙离子进入细胞内有关。重度饮酒者戒酒有助于血压的控制。Meta分析表明，规律的有氧运动可使血压下降4/3 mmHg。相关文献显示，应鼓励患者尽量运动30 min/d。

3.1.3限盐 患有顽固性高血压的慢性肾脏病患者，降压的关键干预措施是限制钠的摄入。然而，几乎只有少数患者坚持低盐饮食。Bellizzi等〔8〕发现低盐饮食能明显地降低晚期肾病患者的血压。但人们发现在慢性肾病患者中限盐可能有助于改善肾功能。每日减少钠摄入量可增强转换酶抑制剂降压和降尿蛋白的作用〔9〕。在顽固性高血压患者中，一个小的低盐随机交叉试验表明，低盐饮食有明确的降低收缩压和舒张压的作用，24 h内血压由150/82 mmHg降至130/72 mmHg〔10〕。

3.2药物治疗

3.2.1停止应用影响血压的药物 顽固性高血压患者应尽量停止应用对血压有影响的药物，如促红细胞生成素、激素、环孢素等。如果不能完全停服，则需要应用最小的剂量。

3.2.2利尿剂 很多肾病患者的血压难以控制是因为未使用利尿剂。有研究发现顽固性高血压患者都存在一定程度隐性体液潴留，增加利尿剂的剂量后可显著改善血压。顽固性高血压的定义包括利尿剂的使用，然而，在慢性肾脏病患者中，利尿治疗最重要的是选择与肾功能水平相关的合适类别及剂量的利尿剂。事实上，如果患者有轻微肾损害(GFR>40 ml·min-1·1.73m-2)，可以选择氢氯噻嗪类利尿剂，晚期肾病患者需选择合适剂量的更强的袢利尿剂。因此，提高利尿治疗的方法，从小剂量开始，逐渐增加剂量，有助于逐渐降低体重(0.5～1 kg/d)，直至纠正钠水潴留。但在慢性肾病高血压的患者中，肾病科医师仍不愿充分使用袢利尿剂。这种错误的态度并不是对副作用的恐慌，这些副作用是罕见的，在定期检查中是可预见和减少的〔11〕。

另一种利尿剂螺内酯(安体舒通)在顽固性高血压患者中成功试验，是基于其血浆醛固酮水平高于血压已控制的患者。最近，有研究显示，一个随机、对照、双盲试验评估了117例顽固性高血压患者使用安体舒通降压的效果。除了先前的治疗，螺内酯以25 mg/d的剂量使用8 w。在第8周，治疗患者的收缩压显著下降，且没有副作用〔12〕。但抗醛固酮类药物在晚期慢性肾病患者中(GFR <30 ml·min-1·1.73 m-2)使用时必须小心，因为有高血钾的风险。

3.2.3药物联合治疗 目前临床上常采用的≥3种药物联用的方法多为经验性的，其有效性还有待于评估。从药物机制上考虑，联合应用不同类降压药物是合理的，选择ACE抑制剂(或ARB )、钙通道阻断剂和噻嗪类利尿剂的有效性和耐受性良好，若采取固定剂量的复方制剂，1 d可能仅需要2片药物。已应用多种降压药物但血压仍不能达到理想值的患者可加用醛固酮抑制剂。联用≥3种药物时需要个体化，考虑患者以前是否曾有过药物不良反应、血压控制不好的原因、并存疾病(如糖尿病)和药物费用问题，因此不能标准化。

3.3其他治疗 血液透析滤过是血液滤过和血液透析联合的治疗方式，其采用高通透性滤过膜以对流方式清除中大分子毒素，对小分子物质的清除效率与传统的维持性血液透析相似，为一种高效的透析模式。研究显示，血液透析滤过可有效清除肾素、血管紧张素Ⅱ、血管活性物质等与高血压发病密切相关的大、中分子物质。由此可见，血液透析滤过有益于顽固性高血压的控制。

腹膜透析是现在公认治疗尿毒症的有效方法之一，腹膜透析是利用腹膜作为半透膜，向腹腔内注入透析液，借助腹膜两侧的毛细血管血浆及腹膜腔内的透析液中的溶质浓度梯度和渗透梯度，通过弥散和渗透原理清除机体代谢废物和潴留的水分〔13〕。腹膜透析控制顽固性血压优于血液透析的可能机制为：(1)持续性透析能有效地减少细胞外液量；(2)对尿毒症中分子物质清除较好，减少对Na+-K+-ATP酶活性的抑制，降低血管平滑肌细胞内Na+、Ca2+的浓度，从而降低血压；(3)贫血得以改善，减少心排出量；(4)加速了加压物质(如血管紧张素Ⅱ)的清除。所以，腹膜透析可改善顽固性高血压的血压。

经导管射频消融肾交感神经是治疗顽固性高血压的一个新型方法，这种方法首次应用于治疗原发性高血压〔2,3〕。GFR<45 ml·min·-11.73m-2的15例患者成功地接受了肾交感神经消融手术，收缩压和舒张压有明显的下降〔12〕。然而，开始使用这种侵入性治疗，在治疗成功之前还需要大量的数据。

综上，慢性肾脏病患者的高血压具有多方面的发病机制，它也有多级的治疗方法，虽然到目前为止，还没有证实一个特定的降压药物组合最有利于控制顽固性高血压患者的血压。最近，研究表明，与非洛地平(选择性钙离子拮抗剂)相比，在慢性肾病患者中，为达到理想的血压水平，使用ACE抑制剂可能更安全，但这并没有阻止终末期肾病的进展〔14〕。最近的一项回顾性研究表明，在慢性肾病和心力衰竭患者中，使用β受体阻滞剂可降低患者的死亡率〔15〕，但是这些药物并没有显示出对肾脏的保护作用〔16〕。除了调节饮食习惯及药物治疗，血液净化及经导管射频消融肾交感神经对顽固性高血压也有较好的疗效。

4 慢性肾脏病中顽固性高血压的预后

顽固性高血压的预后是不明确的，然而，可以假设，对于持久性高血压患者尽管使用了最佳抗高血压治疗，但也有明显的血管损伤。糖尿病、左心室肥大、大量的蛋白尿及高盐摄入，发现这些都与顽固性高血压相关，事实上，这些也与内皮功能障碍和动脉硬化相关。特别的，在慢性肾病中，蛋白尿而不是GFR关系到高血压的严重性〔17〕。事实上，尽管低GFR是公认的心血管危险因素，但在慢性肾病患者中，蛋白尿被认为是存在血管疾病的最好标志〔18〕。

5 展 望

顽固性高血压在慢性肾病中是一种常见现象，其原因主要包括钠水潴留，肾素-血管紧张素系统活性增加，交感神经系统活性增强。虽然有许多人希望从发病机制来选择最佳治疗方案，但顽固性高血压的具体病因不详，这为治疗带来了层层困难。虽然在慢性肾脏病患者中，低盐饮食和药物治疗在控制顽固性高血压中是首选治疗方法，但血液净化也有一定的疗效，经导管射频消融肾交感神经已经被提出。迄今为止，顽固性高血压的治疗对减少心血管疾病风险的程度是未知的。随着人们对生活方式的调整、对高血压危害的进一步认识及新型降压药物的不断问世，相信顽固性高血压会控制的越来越好。

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