浦肯野系统相关性室性心动过速的研究进展

郭琦综述， 楚建民审校

浦肯野系统相关性室性心动过速的研究进展

郭琦综述， 楚建民审校

浦肯野系统相关性室性心动过速（VT）包括单形性VT和多形性VT及心室颤动（VF）。单形性VT主要包括两大类——折返和自律性异常导致的VT。折返导致的VT可分三类：①维拉帕米敏感性分支性VT；②浦肯野纤维介导的梗死后VT；③束支内折返性（BBR-VT）或分支内折返性VT。自律性异常导致的VT主要是局灶性VT。多形性VT或VF的发生与浦肯野起源的短联律间期的触发性室性早搏（PVC）有关。对不同VT异质性及其不同特征的认识可以指导我们做出更准确的诊断，选择更合适的治疗方法和消融策略。

室性心动过速；浦肯野系统；发生机制

1845年捷克生理学家Johannes Purkinje描述了心室内膜明胶样束状结构（后称浦肯野纤维），但他不清楚这种特殊组织的功能；SunaoTawara最终将这种组织描述为心脏传导系统。浦肯野细胞呈纺锤形，富含糖原和线粒体，肌原纤维较少，电镜显示其缺乏T管[1]，钙离子呈梯度分布，且其动作电位时程和幅度明显大于心室肌[2]。过去20年对室性心律失常的认识得到了空前发展，并且发现某些室性心动过速（VT）的发生与浦肯野系统有关，因此将这类VT称为浦肯野相关性室性心律失常，包括单形性VT，多形性VT及心室颤动（VF）。本文主要介绍浦肯野系统相关性VT发生机制的研究进展。

浦肯野纤维参与了大多数常见室性心律失常的发生，且在病理情况下浦肯野纤维发生心律失常的倾向明显大于心室肌。研究认为浦肯野相关性室性心律失常的主要机制与其特点有关，包括[3]：①缺乏T管，易发生钙调控异常；②高钠负荷使其在病理情况下更易发生钠、钙超载，致触发性心律失常；③动作电位时程在各类心肌细胞中最长，易发生早后除极；④电适应能力比心室肌强，使得其动作电位时程和不应期在VF快速频率时比心室肌更短，导致VF时浦肯野纤维发生快速电活动。

1 单形性室性心动过速的发生

单形性VT主要包括两大类——折返导致的VT和自律性异常导致的VT。折返性VT分为三类：①维拉帕米敏感性分支性VT；②浦肯野纤维介导的梗死后VT；③束支内折返性（BBR-VT）或分支内折返性VT。自律性异常导致的VT主要是局灶性VT。这几类VT发生在特定的部位，因此QRS波形态特异。

1.1 折返性VT

维拉帕米敏感性分支性VT：维拉帕米敏感性分支性VT是左心室特发性VT最常见的形式。1979年Zipes等[4]首次描述了它的特征：①心房刺激可诱发；②右束支传导阻滞（RBBB）伴电轴左偏；③主要见于无器质性心脏病患者。1981年Belhassen等[5]提出了该VT的第四个特征，即维拉帕米敏感性。1993年，Nakagawa等[6]提出VT时可记录到收缩期前浦肯野电位（Purkinje potential, PP），且在较早PP处消融可获成功。国内也有研究提出特发性VT时可记录到PP[7]。这些研究表明该VT起源于左侧分支浦肯野纤维网。

根据QRS波形态，可将该VT分为三个亚组，分别是：①左后分支（LPF）VT，心电图呈RBBB伴电轴左偏；②左前分支VT，心电图呈RBBB伴电轴右偏；③上隔支VT，心电图呈窄QRS形态，伴或不伴电轴右偏[8]。其中，左后分支VT最多见。

由于维拉帕米敏感性VT可被心室或心房刺激诱发、拖带、终止，因此认为其主要机制为折返。许多研究认为这种折返性VT起源于邻近左后分支的浦肯野纤维网[9]。Nakagawa等[6]首次提出PP在这种VT消融中的意义。Tsuchiya等[10]也强调了晚舒张期电位（Diastolic potential,DP）在VT折返中的意义。Nogami[11]认为左后分支VT折返环的顺行支是具有递减性及维拉帕米敏感性的特化浦肯野纤维，逆行支是左心室间隔心肌自身，而左后分支或邻近左后分支的浦肯野纤维则是折返环的旁观者。这些研究说明正常浦肯野系统和异常浦肯野组织均参与了折返环的构成，其中异常的浦肯野组织具有递减性及维拉帕米敏感性。

我们的团队使用三维标测技术对12例左心室特发性VT患者进行标测，分别在窦性心律和VT下对左后分支PP及DP进行标测来研究缓慢传导区（Slow conduction zone, SCZ）的电生理特性及解剖分布特征。研究发现可记录到DP的缓慢传导区位于左心室后间隔基底部，左后分支PP区位于左后间隔部。其中9例患者在窦性心律和VT时均标测到DP与PP交汇区，此交汇区在窦性心律和VT时位置相同，且所有患者在此交汇区消融均获得成功。因此，我们认为缓慢传导区与左后分支交汇区是折返的关键区域。通过对DP与PP的分布及二者关系的分析以及它们对拖带刺激的反应，我们推测左心室特发性VT的折返机制如下：VT时激动沿缓慢传导区由室间隔基底部向前间隔缓慢传导形成DP，在浦肯野纤维处激动左后分支，形成最早PP。激动迅速沿左后分支向基底部逆传至左束支，同时向中下间隔前传。正常情况下传导系统与心肌相互独立，但一些病变可使心脏形成灶性传导缝隙，使得激动沿左后分支下传时激动周围心肌，最终导致缓慢传导区的再次激动而形成折返。

浦肯野纤维介导的梗死后VT：早期犬的梗死模型证实梗死区的浦肯野纤维保持了完整的结构且参与了触发性和折返性VT的发生[12]。Hayashi等[13]首次报道了4例梗死后左后分支VT，VT时在左心室后间隔可同时记录到DP和收缩期前电位，且心动过速时可被心房刺激拖带，DP可被顺向夺获；所有患者在远端分支电位处消融均可成功。与通常的梗死后疤痕相关性VT相比，这类VT有如下特点：①VT时QRS时程较短；②维拉帕米敏感性；③VT时可记录到收缩期前电位或DP；④VT终止所需的消融放电次数少。心肌梗死后浦肯野细胞自律性增高、膜电位振荡、局部传导阻滞和细胞间电耦联异常都是引起心律失常的重要原因，胞内钙调控异常可能是其分子机制之一[14]。该类VT的折返环包括了存活的心肌肌束和浦肯野系统。目前，导管消融治疗心肌梗死后VT已取得较好的临床疗效[15]。

BBR-VT和分支间折返性VT：BBR-VT是典型的束支间大折返[16]。通常折返激动沿右束支下传、左束支上传，产生左束支阻滞（LBBB）图形。正常心脏，希-浦系统的快速传导和长不应期使激动在左束支发生逆行阻滞，可阻止持续性BBR-VT的发生；但在希-浦系统传导延迟的患者中，右束支和左束支的大折返会导致持续的BBR-VT。BBR-VT的维持受传导速度和组织兴奋性两方面的影响。独立的BBR-VT可为正常的电生理反应。BBR-VT患者心率一般为200～300 bpm，由于心室率过快常出现晕厥症状。在非缺血性扩张型心肌病的患者中，BBR-VT占可诱发单形性VT患者的41%[16]。

最常见的BBR-VT呈LBBB。由于右束支不应期长，易发生逆向传导阻滞，但左束支逆传缓慢，其传导延迟使右束支有足够长的时间恢复兴奋性。偶尔折返环沿相反方向除极，呈RBBB图形。周期的突然延长可致希-浦系统更远端的逆行阻滞，使顺行支有更多时间恢复兴奋性。希-浦系统传导延迟导致了BBR-VT的持续。

分支间折返性VT是分支间大折返的另一种罕见形式，通常左前分支为VT顺行支，左后分支为逆行支，分支远端通过心肌相连[17]。在同一患者可同时出现分支间折返性VT和BBR-VT。单其俊等[18]报道同一患者中同时出现两种形态的VT，分别表现为电轴上偏和下偏，其出口分别位于间隔偏下基底部（上出口）和间隔偏心尖部（下出口），上下出口间距离达3～4 cm，在下出口或缓慢传导区进行消融可获成功，因此认为其是左前分支和左后分支间折返引起的，沿折返环逆钟向传导引起常见型心电轴上偏的VT，反之引起少见型心电轴下偏的VT。

1.2 自律性VT——局灶性VT

另一种形式的浦肯野相关性VT是源于浦肯野系统的局灶性VT，该VT被归为普萘洛尔敏感的自律性VT，一般见于缺血性心脏病患者，也可见于心脏结构正常的人[19]。起源于右心室浦肯野系统的局灶VT ECG呈LBBB[17]，左心室起源的局灶性VT ECG呈RBBB伴电轴左偏或右偏。运动和儿茶酚胺可诱发该VT，但心室程序刺激不能诱发和终止该VT。根据12导联ECG难以鉴别左心室局灶性VT和折返性分支性VT。这种VT对利多卡因和β受体阻滞剂敏感，但通常对维拉帕米不敏感，这可与维拉帕米敏感性分支性VT相鉴别。这种VT可暂时被肾上腺素和超速起搏抑制，但其临床和电生理机制还不明确。由于该心动过速对维拉帕米及β受体阻滞剂均不敏感，因此认为其机制是cAMP介导的触发活动所致，属于局灶起源。Lerman等[19]报道了8例浦肯野相关性VT患者的电生理现象，其中5例与异常自律性或触发活动有关。

2 多形性室性心动过速/心室颤动的发生

2.1 浦肯野相关性特发性VF（极短联律间期扭转型VT）

Nogami[11]发现极短联律间期的PVC可引发快速多形性VT，此外，心房频率递增刺激诱发的多形性VT与自发性VT形态相同，并可被维拉帕米终止。这些现象说明VF的发生与浦肯野组织的触发活动有关。但最早浦肯野激动处的消融无效，而浦肯野网的消融可抑制VF的发生，因此我们认为浦肯野系统的折返对于VF的发生至关重要。Nogami[11]的研究中，导管标测左侧浦肯野网起源性触发性PVC显示，浦肯野分支中激动传播的改变导致了多形性VT QRS形态的不断变化，并且消融浦肯野网后不再诱发多形性VT。在这些病例中，靶点并非最早浦肯野激动处，且消融有DP的孤立性PVC后VT仍能诱发。Knecht等[20]同样报道了38例特发性VF患者中2例在消融后临床PVC复发，但未再导致恶性室性心律失常。他们认为浦肯野系统或其周围组织的一些改变足以避免VF的发生。

对于极短联律间期扭转型VT，Scheinman[21]推测其原因是Ca2+超载导致的延迟后除极，正如Myerburg等[22]提出的，由于浦肯野网的防御性门控功能导致了折返形成。Myerburg等[22]的研究证实浦肯野周围纤维的动作电位时程和不应期逐渐延长，距离浦肯野-心肌接合处2～3mm的动作电位时程最长，他们发现不应期最长的区域充当了上方冲动传播的闸门，这些“闸门”类似并行的浦肯野束，导致了“传导系统远端期前收缩传播的功能阻滞”，适当的浦肯野或心室期前收缩可被阻滞于近端或远端闸门。“闸门”的灶性分解使通道间的运输发生短路，易形成折返[22]。

2.2 缺血性心脏病患者的浦肯野相关性VF

研究认为心肌梗死时由于浦肯野纤维受腔内血液供应，且糖原含量高于心肌细胞，因此对缺血相对耐受[23]。穿越心肌梗死（MI）边缘区的存活浦肯野纤维具有自律性增高、触发活动、超常兴奋性等特点，若同时伴有该区域动作电位时程的延长则可导致多形性VT/VF的发生[23]。庞旸等[24]认为不仅自律性异常或触发活动与VT/VF的维持有关，浦肯野纤维参与的折返在VT/VF的维持中也起着关键性的作用：折返的机制可能是心肌与浦肯野纤维的电生理特性不一致，造成局部传导不均一，其中浦肯野纤维在折返演变过程中有双重作用——初期，浦肯野纤维是折返所必需的；但当其帮助建立了心肌内折返后，折返就与浦肯野纤维脱离了关系。

B¨ansch等[25]报道了心肌梗死后VF风暴的患者触发性PVC的联律间期在270～380 ms间变化，且最早PP较PVC起始提前126～160 ms。与这些心肌梗死后患者不同，无结构性心脏病患者的触发性PVC联律间期为（280±26）ms，PP到PVC起始间期为（38±28）ms[26]。这可能与缺血状态下浦肯野纤维和心肌组织间的传导延迟有关[27]，也可能是因为浦肯野系统的起源不同。

2.3 儿茶酚胺敏感性室性心动过速（CPVT）

CPVT发生于无结构性心脏病的人群，是以运动或情绪激动时发生阵发性晕厥或心原性猝死为特征的家族性疾病。这些事件发生的潜在原因是多形性VT或VF。CPVT与基因RyR2或CASQ2的突变有关[28]。RyR2基因主要调节细胞内的钙离子流和兴奋收缩偶联[29]，其突变导致细胞内钙离子超载。CASQ2编码的肌集钙蛋白是一种连接蛋白，位于心肌细胞肌浆网的终末池上，能与大量钙结合，在调节心肌钙释放中起重要作用。Cerrone等[30]基因敲除（RyR2）鼠模型的研究中认为CPVT的机制与浦肯野网的局灶性起源有关。

结论：研究已证实浦肯野相关性单形性VT可根据发生机制、VT形态、起源和成功消融靶点分为不同的独立亚型。目前还没有单独的假说可以解释VF的维持原因，但在心脏结构正常或有其他心脏病的患者中，浦肯野网对VF的起始和维持起了关键性的作用。认识不同类型VT的共同点及其各自独有的特征有助于VT的诊断和治疗。

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100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 心律失常诊治中心

郭琦 博士研究生 主要从事心脏电生理及遗传性心律失常的研究 Email:guoqixin.student@sina.com 通讯作者：楚建民Email: fwyy66@126.com

R54

A

1000-3614（2014）03-0235-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.021

2013-08-16）

（编辑：汪碧蓉）