经皮冠状动脉介入治疗术后双联抗血小板治疗研究进展

陈纪林，高立建

经皮冠状动脉介入治疗术后双联抗血小板治疗研究进展

陈纪林，高立建

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后双联抗血小板治疗（DAPT）已经成为标准治疗，无论是置入裸金属支架（BMS）还是药物洗脱支架（DES），DAPT已证实可减少支架内血栓形成、心肌梗死（MI）和死亡风险。虽然当前指南推荐置入BMS后应用DAPT至少1个月，置入DES后应用DAPT至少12个月，但随着新型抗血小板药物的出现和临床试验结果的公布，不同DES的双联抗血小板药物时限仍存争议，本文旨在探讨PCI术后双联抗血小板药物在不同类型支架及病变置入支架后抗血小板时限、新型抗血小板药物的应用以及氯吡格雷抵抗患者的抗血小板药物选择，以期对临床实践给予指导。

抗血小板治疗；裸金属支架；药物洗脱支架；经皮冠状动脉介入治疗

1 冠状动脉介入治疗术后双联抗血小板药物治疗时限

经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention， PCI）后双联抗血小板治疗（dual anti-platelet therapy， DAPT）已被证实可降低缺血性心血管事件[如心肌梗死（MI）、死亡或脑卒中]，尤其是新一代药物洗脱支架（DES）的广泛使用，支架内血栓形成的发生率得到明显改善。但几项研究表明裸金属支架（BMS）置入后1个月时大部分内皮化，3～6个月完全内皮化，而DES术后6～12个月部分内皮化，尤其第一代DES置入后甚至有5年仍未能内皮化。因此，目前指南推荐DES置入后至少给予6～12个月[欧洲心脏病学会（ESC）]或12个月[美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）]的DAPT，若置入BMS则至少服用1个月DAPT，对于急性冠状动脉综合征（ACS）患者，无论置入BMS或DES，DAPT药物治疗推荐持续12个月。但无选择性延长DAPT时间也增加出血风险，后者又会使死亡率增加2～4倍，而且会影响非心脏外科手术。因此，PCI术后决定DAPT使用时间需平衡获益与出血风险。

DES-LATE试验（包括REAL-LATE和ZEST-LATE）入选2 701例患者，所有患者在随机分组前已进行DAPT至少12个月，一组继续DAPT 2年，而另一组则单用阿司匹林2年。结果发现两组在单终点事件的发生方面并无显著差别，但DAPT组2年时MI、脑卒中和全因死亡率的联合终点有升高趋势（1.2% vs 1.8%，P=0.051），而1年随访时两组相似（1.1% vs 1.1%），心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）出血事件也无差别（0.2%vs 0.1%，P=0.35）。研究者认为，DES置入术12个月后继续DAPT与单用阿司匹林在降低心原性死亡或心血管事件方面没有更大的获益。DES-LATE延长研究入选 5 054 例患者，主要终点事件（心原性死亡、MI和脑卒中）两组相似 （2.4% vs 2.6 %，P=0.75），主要出血风险也相同（1.1% vs 1.4%，P=0.20） 。在随访结束时（平均42个月），单用阿司匹林组比DAPT的TIMI严重出血发生率更低。PRODIGY研究入选2 013例患者，比较了支架置入术后DAPT 6个月和24个月对预后的影响。患者随机接受依维莫司洗脱支架（EES）、紫杉醇洗脱支架（PES）、佐他莫司洗脱支架（ZES）或BMS，30天时，进一步随机分配至6个月或24个月DAPT。2年主要终点事件（全因死亡、MI或脑卒中的复合事件）两组分别为10.0%与10.1%（P=0.91），6个月 与24个月DAPT比较，大出血风险从1.8%到3.7%，小出血从1.7%到5.1%。因此，支架置入术后长于1年的DAPT并不降低心血管不良事件的发生，反而可能增加出血风险。EXCELLENT研究入选1 443例置入第一代或第二代DES（Xience/Promus）患者，随机入选6 个月和12个月DAPT，两组主要终点靶血管失败率相似（4.8%比4.3 %），死亡与MI两组相似（2.4%比1.9%，P=0.58），支架内血栓形成率没有统计学意义 （0.9%比0.1%，P=0.10）。糖尿病亚组分析，6个月DAPT组靶血管失败率高于12个月组。因此，对于冠心病合并糖尿病、临床表现不稳定或冠脉病变复杂的患者， 1年或以上DAPT治疗可能是更佳选择。 RESET研究入选2 117位患者，比较了佐他莫司洗脱支架和其他类型支架置入后分别予3 个月和12个月DAPT。12个月随访发现两组的主要终点事件与支架内血栓形成差异无统计学意义。OPTIMIZE研究入选3 119例接受第二代依维莫司洗脱支架的稳定性冠心病或低风险ACS患者被随机分配到3个月或12个月DAPT，1年时，3个月和12个月 DAPT在主要终点（全因死亡、MI、脑卒中或大出血）无差别。故接受佐他莫司洗脱支架治疗的稳定性冠状动脉疾病或低危ACS患者，3个月DAPT并不增加支架内血栓形成的风险（0.3% vs 0.1%，P＞0.05）。一项荟萃分析（包括REAL/ZEST-LATE、PRODIGY、EXCELLENT和RESET）平均应用DAPT时间为16.8个月与对照组的6.2个月，延长DAPT并无临床获益（死亡、MI和支架内血栓），而增加了TIMI大出血的风险。

从一系列临床试验结果我们发现，第二代DES（依维莫司洗脱支架和佐他莫司洗脱支架）比第一代DES和BMS降低了支架内血栓形成的风险。置入BMS和第二代DES，24个月的长程DAPT并不比6个月的短程方案预后好，但置入紫杉醇洗脱支架的患者长程DAPT获益更大。

以上临床试验结果提示，对于行PCI治疗的患者，术后无选择性地采用长程（＞1年）DAPT方案可能并不降低心脏不良事件的发生，反而增加出血风险；而对于特定的低危患者，选择第二代药物洗脱支架，短程 （3～6个月）的术后DAPT不增加心脏不良事件的发生。而对于高危患者PCI （糖尿病、左心室射血分数低，肾功能衰竭，左主干病变或分叉病变，或多支血管病变）仍推荐应用DAPT一年或更长时间。因此，在临床实践中，我们需要结合患者的个体情况，根据疾病的危险分层和出血风险，以及置入支架的种类等因素，来决定术后DAPT时程。

随着新型ADP受体拮抗剂替格瑞洛和普拉格雷的使用以及聚合物可降解支架与生物可降解支架的临床应用，PCI术后DAPT最佳时程将得到进一步更新，正在全球多中心进行的DAPT研究（入选20 000例患者），目的是比较12个月和30个月DAPT的临床效果。ISRA-SAFE研究目的是评价6个月或12个月停用DAPT的差别。这些临床试验结果的公布将会对DAPT的时限给出更为科学的指导。

2 双联抗血小板治疗中的一些问题

虽然DAPT作为PCI术后标准治疗可降低心血管事件的发生率。但仍有10%～15%的患者在坚持应用DAPT仍再发MI、脑卒中或死亡，目前观点认为氯吡格雷抵抗为主要原因，氯吡格雷抵抗是指虽给予氯吡格雷标准化治疗但不能达到预期的药效学作用，仍有闭塞性心血管事件发生，用流式细胞仪测舒血管物质刺激磷酸蛋白（VASP）指数大于50%称为氯吡格雷抵抗。服药后24小时氯吡格雷抵抗发生率为4%～30%。其机制与诸多因素有关，如胃肠吸收、肥胖、肝脏细胞色素（CYP3A4）活性和其他代谢产物竞争性结合P2Y19血小板表面受体密度降低、P2Y19基因多态性降低对氯吡格雷的亲和力以及局部或全身其他血小板活化浓度增加等因素。目前针对氯吡格雷抵抗可采用增加氯吡格雷剂量、三联抗血小板药物[（阿司匹林、氯吡格雷以及西洛他唑，三联抗血小板治疗（TAPT）]或应用新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛、普拉格雷、坎格雷洛、依利格雷。阿司匹林抵抗是指二磷酸腺苷诱导的血小板平均聚集率≥70%和花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥20%。阿司匹林75～100 mg/d可有效发挥抗血小板效应，而服用药量不足和不规律是阿司匹林抵抗的主要原因，因此需要提高患者对药物的依从性。而氯吡格雷抵抗研究结果早期应用西洛他唑替代氯吡格雷临床试验结果并不满意，考虑与样本量和随访时间不够有关。近期一项荟萃分析入组7 670例冠心病行介入治疗患者，3 925例予DAPT，3 745例予TAPT ，其中阿司匹林100～200 mg/d，西洛他唑100～200 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，结果TAPT组再狭窄率（P＜0.001），主要心脏不良事件（MACE，P＜0.001）、及靶病变血运重建（TLR，P=0.008）均明显低于DAPT组，但靶血管重建率和支架内血栓形成两组没有差别。另一项荟萃分析入选了8 525例冠心病行PCI治疗患者，分别入选TAPT和DAPT组，主要终点为晚期管腔丢失和造影再狭窄率，TAPT组明显降低晚期管腔丢失、再狭窄、靶病变重建率和MACE事件（P均＜0.001）。但死亡率（P=0.29）、支架内血栓形成（P=0.60）和出血（P=0.77）两组差别无统计学意义。综上所述，西洛他唑对于氯吡格雷抵抗患者采用三联抗血小板药物受益更大，而且有较好的中远期效果。PLATO研究显示替格瑞洛较氯吡格雷其显著降低，是氯吡格雷抵抗且出血风险不高患者的较好选择。对于阿司匹林过敏的患者，目前指南推荐服用氯吡格雷75 mg/d或华法林（维持INR在2～3之间）替代（ⅠC），不推荐应用潘生丁。对于合并有需要口服抗凝药物的疾病如房颤合并冠心病患者，建议三联药物治疗，如果置入BMS，建议三联持续至少4周，而置入DES则需3～6个月（ⅡC），若病情稳定，1年后则按照稳定性冠心病伴房颤的抗凝治疗原则仅应用华法林单药治疗，但需要注意评估栓塞（CHA2DS2VASc）和出血风险（HAS-BLED）。

3 新型抗血小板药物

替格瑞洛：为口服P2Y12竞争性的抑制剂，它和P2Y12受体结合后可分离，因此受体和血小板都可以恢复功能，血小板的功能在停药4天后即可恢复，因此可发挥迅速而可逆的抗血小板作用。PLATO研究是一项验证替格瑞洛+阿司匹林在ACS患者中能否优于传统的氯吡格雷+阿司匹林方案。18 624例ACS患者。随机分至替格瑞洛组（90 mg，2次/日）或氯吡格雷组（75 mg，1次/日），随访6～12个月。结果显示，在每1 000例ACS患者中，与氯吡格雷相比应用替格瑞洛在1年内可减少14例死亡，11例MI，或8例支架内血栓，而不增加大出血事件。而且替格瑞洛降低心血管事件的益处在早期就得以显现，并且随着时间延长而递增。其优势在所有的次要终点中也持续存在，这些终点包括心血管死亡和全因死亡、MI，包括MI、脑卒中和全因死亡的复合终点，以及包括心血管死亡、MI、脑卒中、短暂性脑缺血性发作（TIA）、再发心肌缺血、严重再发心肌缺血及其他动脉栓塞事件的复合终点。在所有的患者亚组中（包括性别、体重、脑卒中和TIA史），替格瑞洛和氯吡格雷的大出血发生率均没有差异。如果将小出血也计算在内，替格瑞洛则轻度增加大、小出血的发生率。由于该药具有起效快速和作用可逆的特点，因此对于ACS行早期PCI治疗或拟行冠状动脉旁路移植术治疗者的术前抗栓具有一定优势。

普拉格雷： JUMBO TIMI 26试验是关于普拉格雷在择期和急诊PCI治疗中以氯吡格雷作为对照的安全性试验，观察30 天出血情况和临床事件。结果出血事件相似：1.7%对1.2%，但普拉格雷在缺血事件方面有下降趋势。证明了普拉格雷与氯吡格雷一样安全。随后TRITON TIMI 38入选13 608名PCI的中至高危ACS患者。普拉格雷组与氯吡格雷组负荷剂量和维持剂量分别为60 mg/10 mg与300 mg/75 mg，共观察6～15个月。主要终点事件为心血管原因导致的死亡、非致死性MI或非致死性脑卒中。普拉格雷与氯吡格雷相比，终点事件为9.9%与12.1%（P＜0.001）；MI发生率为7.4%与9.7%（P＜0.001），急诊靶血管重建为2.5%与3.7%（P＜0.001），支架血栓发生率为1.1%与2.4%（P＜0.001）。TIMI主要出血发生率为2.4%与1.8%（P=0.03），威胁生命的出血1.4%与0.9%（P=0.01），其中包括非致命性出血（1.1%对0.9%，P=0.23）和致命性出血（0.4%对0.1%，P=0.002），两组总死亡率没有差别。因此，普拉格雷是在稳定性心绞痛和ACS介入手术中都有比氯吡格雷更强的表现，但增加出血的风险，尽管普拉格雷推荐在PCI术后应用，但需根据GRACE，TIMI或CRUSADE评分评价ACS患者的出血风险，根据评估结果决定所需给予的药物种类，降低出血风险，预防支架内血栓形成最佳效果。

坎格雷洛：是三磷酸腺苷类似物，直接作用于P2Y12血小板受体从而发挥抗血小板作用。其半衰期仅3～5分钟，停用后1小时血小板功能可恢复。CHAMPION PLATFORM研究入选5 301例不稳定性心绞痛或非ST段抬高型MI患者，随机分为坎格雷洛静脉注射组（2 656例）或安慰剂组（2 645例）。平均随访1年。主要终点为复合终点（全因死亡、MI或48小时内急诊血运重建）。坎格雷洛组与安慰剂组比较，主要终点事件差别没有统计学意义（7.0%与8.0%，P=0.17），但全因死亡（0.2%与0.7%，P=0.02）及支架内血栓（0.2%与0.6%，P=0.02）优于对照组。TIMI主要出血发生率亦无差异。CHAMPION PCI研究共入选8 877例患者，均为计划行PCI的确诊冠心病患者（稳定性/不稳定性心绞痛、急性Q波型/非Q波型MI）。随机分为坎格雷洛组和氯吡格雷组。主要终点为全因死亡、MI、或48小时内急诊血运重建，平均随访1年。结果显示，坎格雷洛治疗组与氯吡格雷组主要终点发生率为7.5%与7.1%，全因死亡率0.2%与0.1%，MI 7.1%与6.6%，急诊血运重建0.3%与0.6%，卒中0.2%与0.2%， TIMI大出血0.4%与0.3%，均无统计学意义。研究提示，计划进行PCI者术前应用坎格雷洛静脉注射并不优于单用氯吡格雷（600 mg口服），两组间疗效与安全性相似。研究者依据CHAMPION PLATFORM及CHAMPION PCI研究结果得出的结论为：对于行PCI的稳定性心绞痛及ACS患者手术期间静脉应用坎格雷洛其疗效并不优于安慰剂。坎格雷洛并没有减少PCI术后48小时内的死亡、再梗死及紧急血运重建率。不过次要终点（全因性死亡、支架内血栓）坎格雷洛组显著降低。由于其具有快速起效和作用可逆的特性，虽然结果并不满意，但可能是ACS患者PCI术以及冠状动脉旁路移植术前抗栓治疗抗血小板的药物。

总之，虽然目前指南明确指出PCI术后抗血小板治疗时间窗，但每位患者是一个独立的个体，病情不能一概而论，需要根据患者的具体情况，分析其获益、出血风险、病变的复杂程度及置入支架的种类，施行个体化的抗血小板策略。

100037 北京市， 中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

陈纪林 主任医师 硕士 博士研究生导师 主要从事冠心病研究 Email：jilin.chen@263.net 通讯作者：陈纪林

R54

C

1000-3614（2014）03-0161-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.001

2014-01-20）

（编辑：常文静）