IL-8及其受体药物与疾病的研究进展

李 瑶，吕德官，陈临溪

（南华大学药物药理研究所，湖南衡阳 421001）

白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）是一种于1987年［1］发现的炎性趋化性因子，基因定位在人染色体4q12－q21，基因全长3211bp，包括4个外显子和3个内含子。IL-8相对分子质量为8 000～10 000，有包含77、72、69个氨基酸3种形式，其中含72个氨基酸的是其活性形式。

IL-8是一种炎性趋化性因子，是C-X-C（α-chemokines）趋化因子家族的成员，拥有两种受体，CXCR1（IL8-RA）和CXCR2（IL8-RB），均是G蛋白偶联受体家族成员，两者间有77%的同源性。IL-8和CXCR1的结合具有高特异性，而与CXCR2的特异性较低。CXCR1受体还与另一种CXC趋化因子粒细胞趋化蛋白-2（granulocyte chemotactic protein-2，GCP-2）结合，主要发挥趋化性作用。而所有含保守的Glu-Leu-Arg（ELR＋）N端序列的CXC家族促血管生成因子均与CXCR2结合，除IL-8外还包括生长相关基因蛋白（growthassociated protein，GRO-α／β）、GCP-2和 ENA-78（neutrophil activation peptide-78）。CXCR2与IL-8结合主要与血管生成有关。

早期针对IL-8的研究，主要是和中性粒细胞有关，它能够特异性地趋化中性粒细胞进入炎性组织。随着研究的深入，发现IL-8的反应并不局限于中性粒细胞，在单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、支气管上皮细胞等细胞中均有表达，具有促进炎性反应、刺激血管生成、促有丝分裂等作用，与多种疾病的发生发展有着密切的联系。免疫学相关研究证实，炎症在疾病以及衰老中都发挥了重要作用，因此IL-8可能是多种疾病的有效干预靶点。

1 IL-8在疾病中的作用

1．1 促炎症发生 IL-8是一种促炎症因子，它与多种炎性疾病的发生发展密切相关。在动物和人体胰腺炎中均检测到IL-8的表达上调，是胰腺炎中的重要炎性介质之一［2］。IL-8在肺组织中的表达水平与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的严重性分级呈正相关，并且IL-8基因表达均受到核转录因子-κB（nuclear transcription factor，NF-κB）的调控，IL-8水平在 COPD中与气道结构的重塑和气道阻塞的形成有关［3］。由吸烟导致的IL-8表达升高和IL-17降低，都会导致COPD病情的恶化［4］。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）的感染和非甾体类抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的滥用是引起胃炎和胃溃疡的主要因素。IL-8作为一种促炎趋化因子，在胃肠道的炎症反应中起着非常重要的作用［5－7］。研究发现，在亚洲人中，IL-8基因251T／A位点的多态性与消化性溃疡风险增加有关［8］。而越来越多的证据表明，在动脉粥样硬化、乙型肝炎、前列腺炎等炎症相关疾病中IL-8也发挥重要的作用。

1.2 与肿瘤发生发展的关系 炎症因素在肿瘤的发生发展中扮演重要角色，而研究发现IL-8在黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌等多种癌症细胞中高表达，且与肿瘤的血管生成、转移及存活等肿瘤进展息息相关。在癌症中IL-8不仅可以做为一种潜在的肿瘤发生以及预后指标分子，而且也是癌症治疗的新颖靶标。

1.2.1 黑色素瘤 IL-8是第一个被报道的诱导黑色素瘤细胞趋化和趋触性转移（haptotactic transfer）的趋化因子。IL-8在黑色素瘤中是持续表达的，是黑色素瘤中的自分泌／旁分泌生长因子，同时还是侵袭和血管生成相关因子，转移性高的黑色素瘤细胞表达更高水平的IL-8。在小鼠模型中，黑色素瘤细胞CXCR1和CXCR2两种受体过表达，并且通过促进细胞增殖、迁移和肿瘤生长来增加细胞的侵袭力。研究发现，将人黑色素瘤细胞植入敲除CXCR2的无胸腺小鼠时，黑色素瘤肿瘤的生长被明显抑制。用中和抗体来处理CXCR1和CXCR2受体，也会抑制黑色素瘤细胞的增殖和侵袭力。17β-雌二醇、黄体酮、二氢睾酮通过受体依赖的方式抑制IL-8的产生，进而抑制黑色素瘤的生长。IL-8受体抑制剂是一种潜在地治疗黑色素瘤的方法［9－10］。

1.2.2 乳腺癌 IL-8已被认定是乳腺癌中参与转移的关键因素，利用体内选择确定的高转移人乳腺癌细胞株比它们的亲子细胞株产生更高水平的IL-8。IL-8和雌激素受体状态呈负相关，IL-8在ER阴性乳腺癌中高表达，在ER阳性乳腺癌中表达较低，但是IL-8可以促进两种类型肿瘤细胞的转移和侵袭。通过RNA干扰抑制IL-8表达能够明显地降低ER阴性异种移植乳腺癌中微血管密度。CXCR1的阻断会通过FASL／FAS通路诱导肿瘤细胞的大量凋亡［11］。在ER-α-人乳腺肿瘤中检测到芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）高表达，且这种高表达可能和NF-κB亚基RelB和IL-8有关。在乳腺癌MDA-MB436和MCF7细胞中，给予四氯二苯并-p-二恶英激活IL-8表达［12］，结果提示IL-8可能为环境诱导性乳腺癌提供一个新的研究方向。在人乳腺癌样本中，上皮细胞黏附因子 （epithelial cell adhesion molecule，Ep-CAM）和IL-8表达升高，EpCAM通过调整NF-κB活性来调节IL-8表达，IL-8促进EpCAM依赖的乳腺癌侵袭［13］。IL-8（-251）T／A和 CXCR2（＋1208）C／T多态性能够做为乳腺癌肿瘤进展和侵袭力的遗传基础［14］，对乳腺癌的敏感性和预后有着重要作用。

1.2.3 胃癌 胃癌患者黏膜上的IL-8表达明显高于正常人，且预后情况与其体内IL-8的表达呈负相关。IL-8影响胃癌细胞黏附、迁移和侵袭。IL-8通过与其受体CXCR1／2结合促进胃癌血管新生，有利于胃癌的转移和生成。在胃癌中，多种因素可以诱导IL-8分泌。H.pylori内毒素可通过TLR2（toll-like receptor 2）和 MEK1-ERK1／2使 TLR4表达上调，进而刺激IL-8的分泌。另外，H.pylori的热休克蛋白60（heat shock protein，HSP60）通过有丝分裂原原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAP），诱导 IL-8的表达［15］。肝细胞生长因子通过 Ets-1诱导胃癌中 IL-8表达［16］。NF-κB通过正反馈作用调控 IL-8转录［17，18］进而刺激肿瘤血管生成，促进肿瘤的浸润和转移。IL-8在胃癌中通过上调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表达来促进肿瘤转移，通过上调E-cad、VCAM-1、CD44和ICAM-1的表达促进胃癌细胞黏附。在胃癌细胞中高表达的IL-8还可能与肿瘤耐药性有关，IL-8会刺激NF-κB和Akt的活化，引起对奥沙利铂（oxaliplatin）的耐药性。总之，IL-8影响胃癌细胞黏附、迁移、侵袭和血管生成，是胃癌治疗的一个新颖的靶点。

1.2.4 结肠癌 IL-8是人类结肠癌细胞系中的一种自分泌生长因子，在结肠癌组织和结肠癌细胞系中高表达，为结肠癌患者的一关键预后分子。高表达的IL-8参与促结肠癌的生长转移。在结肠癌中，NF-κB刺激IL-8产生，且内源性IL-8又能激活NF-κB［19］。IL-8是一个癌细胞生长因子，在肿瘤微环境中，IL-8表达的升高会刺激结肠癌生长和转移。IL-8通过金属蛋白酶分裂的proHB-EGF促进结肠癌细胞迁移和增殖［20］。CXCR2受体的缺失会抑制肿瘤的生长。研究表明，结肠癌中IL-8启动子区的低甲基化作用可以通过调节肿瘤组织中的IL-8水平来促进肿瘤的发展，暗示IL-8启动器区（promoter region）的低甲基化作用可能成为一种潜在的CRC预后检测指标。

1.2.5 其它癌症 除上文所述的几种癌症外，IL-8还与其它癌症的发生发展有着密切关系。IL-8及其受体的表达与子宫内膜癌的发病机制相关［21］。IL-8被认为是泌尿系统最明显的生物标志，可用于膀胱癌检测［22］。血清中IL-8的增加被认为是唯一一个能在临床上检测肺癌的炎性生物标记［23］。在胰腺癌组织和血清中的IL-8及其受体表达升高。在胰腺癌病人的肿瘤组织实验中，血清内IL-8表达高的组织生长得更快，表现出更强的侵略性（aggressive），在血清内高IL-8表达的病人存活率较低。在胰腺导管腺癌细胞中，TRAIL［tumor necrosis factor（TNF）-related apoptosis-inducing ligand］诱导 uPA（invasion-promoting protein urokinase）表达，且TRAF2和Bcl-xl的超表达会引起IL-8表达明显升高［24］。在鼻咽癌中，初期肿瘤组织中IL-8的表达是一种和存活相关的预测因子。虽然IL-8是与多种肿瘤密切相关的生长因子，影响着肿瘤的生长、转移、侵袭和血管生成，但是具体作用机制仍然不是很清楚，因此进一步阐明IL-8的作用对于癌症治疗有实际意义。

2 IL-8及其受体药物的应用

基于IL-8及其受体CXCR1／2在多种疾病中的重要作用，开发其相关受体药物已经成为一个趋势。目前已发现及合成了一些IL-8受体相关激动剂和抑制剂，并且研究表明这些化合物对于上述疾病治疗具有明显的作用。

2.1 炎性疾病 人单克隆IL-8抗体ABXIL通过结合中和IL-8，降低血清和组织中的IL-8水平，进而抑制中性粒细胞趋化进入呼吸道和肺组织，可用于治疗COPD。SB225002是第1个被报道的CXCR2系统非肽类抑制剂，它能够选择性地抑制由IL-8诱导的噬中性粒细胞趋药性和着边（margination）。CXCR2受体拮抗剂 antileukinate（Ac-RRWWCRNH2）能够阻断IL-8与中性粒细胞之间的作用，进而保护小鼠免受急性胰腺炎和肺损伤［25］。CXCR-1／2的小分子抑制剂、SB-225002和SB-332235，已经证实可以治疗再灌注性损伤和一些炎症性疾病。

2.2 肿瘤 不仅在普通炎性疾病，IL-8及其受体在肿瘤治疗中也显示出巨大的应用潜力。IL-8和CXCR是癌症治疗的新的有效靶点。给予小鼠相关抗体中和IL-8可明显降低非小型肺癌细胞的转移［26］。使用IL-8的小分子抑制剂repertaxin和CXCR-1的特异性抗体，能够降低癌症干细胞数量，诱导细胞凋亡［53］。Reparixin对CXCR1具有高亲和性，通过结合在CXCR1的跨膜区变构抑制相应的受体激活和下游信号发挥抑制作用。将repertaxin和化学疗法联合治疗乳腺癌，能够通过阻断CXCR-1来特异性地针对乳腺癌干细胞，进而提高化学疗法的效果［11，27－29］。

SCH-527123［2-hydroxy-N，Ndimethyl-3-［［2－［［1（R）-（5-methyl-2-furanyl）propyl］amino］-3，4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl］amino］benzamide］，是一种应用得比较多的 CXCR2小分子特异性拮抗剂。研究发现，SCH-527123还可通过降低肿瘤细胞增殖、血管生成和刺激凋亡来抑制人黑色素瘤和结肠癌肝转移。SCH-527123对结肠癌临床前模型表现出明显的抗肿瘤活性，通过NF-κB／AKT／MAPK信号通路来抑制肿瘤的生长、能动性和血管生成。将SCH-527123对结肠癌细胞单独给药能够抑制细胞增殖，而将其与奥沙利铂联合给药时，则表现出了更明显的抑制细胞增殖、肿瘤生长和血管生成的作用，表明SCH-527123除了抗肿瘤作用外，还可能提高奥沙利铂药物敏感性［30］。

2.3 安全性检测 研究发现［31］，用reparixin治疗1型糖尿病患者能够改善移植效果并降低胰岛素需求，且没有检测到和reparixin相关的不良反应。通过研究口服SCH-527123和泼尼松龙及安慰剂比较减少健康受试者痰液中中性粒细胞数量的作用发现，口服SCH-527123是安全的且具有良好的耐药性［32］。在SCH-527123对治疗重症哮喘患者的安全性和有效性的临床研究中，SCH-527123能够减少患者痰液中的中性粒细胞数量，改善哮喘控制，且没有检测到与SCH-527123相关的不良作用［33］。Seiberling等［34］通过对健康受试者以30 mg·d－1MK-7123（前身为SCH-527123）对健康志愿者给药30 d发现，以临床相关剂量慢性接触MK-7123不会对受试者体液免疫和迟发型过敏反应产生副作用。

除此之外，一种由AstraZeneca公司研发的新CXCR2拮抗剂 AZD5069（N-［2-［［（2，3-difluoropheny）methyl］thio］-6-｛［（1R，2S）-2，3-dihydroxy-1-methylpropyl］oxy｝-4-pyrimidinyl］-1-azetidinesulfonamide），也在针对健康受试者的一期研究中表现出良好的耐受性［35］。

3 讨论

IL-8属于CXC趋化家族，最初针对它的研究是和它对白细胞的化学诱导相关。随着研究的深入，发现IL-8能活化T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞，影响T淋巴细胞中嗜碱性粒细胞的作用。近来研究发现IL-8在肿瘤的进展和转移中起着非常重要的作用，参与胃癌、黑色素瘤、乳腺癌等多种癌症血管生成，并且在多种肿瘤细胞中充当自分泌生长因子。在肿瘤细胞上皮间质转换中是恶性转变的一个重要特征。由肿瘤细胞分泌的IL-8通过诱导临近的肿瘤上皮细胞，进行上皮到间质的转变而促进肿瘤进展。

虽然IL-8在癌症中的作用研究已比较深入，然而IL-8释放调节研究的却比较少。体内IL-8的释放可能受apelin调控。apelin是G蛋白偶联受体APJ的内源性多肽配体，是一种新型的炎症相关因子，并且已经被确定为动脉粥样硬化［36］、肿瘤等治疗靶标。外源性给予apelin刺激能够抑制巨噬细胞中LPS诱导的IL-8释放［37］。分娩时，人原代羊膜细胞中apelin的表达会降低且IL-8表达水平明显升高［38－39］。但是apelin对IL-8的调控作用需要更多研究来证实。

在基于对IL-8生物学功能的研究上，目前已经开展了一系列关于IL-8及其受体药物在疾病中应用的研究。IL-8和多种肿瘤发生发展关系密切，提示其受体拮抗性药物将可能成为新的抗肿瘤药。不同于传统的肿瘤药物单用药，IL-8及其受体药物将以IL-8及其受体CXCR1／2为特定靶点，选择性地发生作用，可能有益于降低药物对癌症周围正常组织和细胞的侵略性，抑制药物不良反应。而将IL-8及其受体药物与传统的抗肿瘤药物联合用药，将有助于降低肿瘤耐药性，进一步提高治疗效果。

综上所述，以IL-8为靶点的药物可能是肿瘤和炎性相关疾病的新的治疗策略。

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