新型糖尿病治疗药物：SGLT2抑制剂——达格列净

宫莉莉 李 苹

（福建省厦门大学附属中山医院干部保健科，361004）

新型糖尿病治疗药物：SGLT2抑制剂
——达格列净

宫莉莉 李 苹

（福建省厦门大学附属中山医院干部保健科，361004）

文章介绍达格列净临床研究进展。

糖尿病；SGLT2抑制剂；达格列净

糖尿病流行病学调查结果显示，我国＞20岁的人群中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%[1]，据此推算目前全国糖尿病总患病人数＞9 200万人。国际糖尿病治疗实践研究（IDMPS）在第二阶段的横断面研究数据显示，66.9%的患者仍以口服单药治疗。由于目前口服降糖药物不同程度的副作用（如低血糖、体重增加、心血管副作用等），以及不同阶段糖尿病患者肾功能致药物选择限制等原因，目前糖尿病患者的血糖控制达标率较低。2006年我国糖尿病患者糖化血红蛋白达标(HbA1c≤6.5%)的比例仅为26.8%[2]，而HbA1c在5%的基础上每增加1%可导致20%心血管病患病几率的增加。故而研发新型治疗糖尿病药物成为迫切需求，其中钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2）以其独特的作用机制、较好的降糖效果而成为近年糖尿病治疗中的研究热点。以下对肾脏糖代谢特点以及SGLT2抑制剂（以达格列净为代表）的作用机制、临床疗效、不良反应等进行综述。

1 肾脏的葡萄糖转运机制

肾脏通过参与糖异生和葡萄糖的滤过、重吸收等，在血糖调控中发挥重要作用。肾功能正常的非糖尿病者可从肾脏滤过葡萄糖180 g/d，其中99%以上经肾小管重吸收。

葡萄糖在体内不能自由通过细胞膜脂质双分子层，需要细胞膜上葡萄糖转运蛋白的协助，肾脏中存在两类葡萄糖转运蛋白，一类称为钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs），另一类即葡萄糖转运蛋白(GLUTs)。肾小球滤液中的葡萄糖到达肾小管后，先在SGLTs的主动转运作用下进入上皮细胞，然后在GLUTs的作用下异化扩散至周围毛细血管网，进入组织间液，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收。所以，SGLTs在人体血糖的调节中起着决定性作用。

2 SGLT2抑制剂

SGLTs家族中参与葡萄糖转运的蛋白包括6个：SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5和SGLT6。其中作用最强、研究最深入的是SGLT1和SGLT2[3]。

SGLT1主要表达于小肠刷状缘和肾脏近曲小管S2/S3段，少量在肾脏、心脏和脑组织中表达，具有低容量、高亲和力的特点，负责转运D-葡萄糖和D-半乳糖。主要功能是协助完成小肠内葡萄糖的重吸收，其次协助完成肾脏近曲小管内约10%的葡萄糖的重吸收[4]。SGLT1基因缺陷可引起葡萄糖-半乳糖吸收障碍综合征，导致可能危及生命的腹泻、脱水，所以不能以SGLT1为靶分子来研发降糖药物。

SGLT2与SGLT1有59%同源性，主要分布于肾小管近曲小管S1节段中，具有高容量、低亲和力的特点，协助肾脏近曲小管完成约90%葡萄糖的重吸收[8]。SGLT2基因突变引起家族性肾性糖尿，此类患者可从尿中排出＞100 g/d的葡萄糖。长期观察此类人群，血糖水平、健康状况、寿命均正常[5]。一项随机、双盲的Ⅱ临床期试验中发现，糖尿病患者服用不同剂量的达格列净后，尿糖排出量明显增加且保持恒定水平，且同时降低空腹及餐后血糖[6]。基于SDLT2特异性分布于肾脏，作用专一，转运功能强大，抑制SGLT2后未引起不良反应，肾脏SGLT2必然成为糖尿病治疗靶分子。

3 达格列净

达格列净是目前研究最成功、开发最深入的SDLT2抑制剂，已进入多个Ⅲ期临床试验。该药为第一个治疗糖尿病的SDLT2，先后于2011年3月被美国食品药品监督管理局批准上市，于2012年11

月欧洲药品管理局（EMA）于批准上市。

3.1 高效、稳定的生物学特征 达格列净具有高活性、高选择性，它的SGLT2/SGLT1选择性为1 200倍[7]，其C葡萄糖苷结构增加结构稳定性口服后在小肠中不被β糖苷酶水解，且快速吸收，服药2 h后出现最大血浆药物浓度，血浆终末半衰期为12.9 h，服用1次/d。

3.2 确切的降糖作用 目前，多个国际多中心随机临床试验均充分证实达格列净的降糖疗效，它有效降低空腹及餐后血糖，降糖效果具有剂量依赖性，适用于糖尿病的各个阶段，可以与多种降糖药物（包括胰岛素）配伍，加强其降糖效果。

达格列净单药治疗可显著降低HbA1c、FPG，其效果或优于二甲双胍。List等[8]的一项Ⅱ期临床试验中，对389例未服药的2型糖尿病患者，给予达格列净5种剂量（2.5、5.0、10.0、20.0、50.0 mg）、二甲双胍1 500 mg或安慰剂治疗。12周后，各剂量的达格列净组将尿糖的排出量从给药前的6～11 g/d提高到52～85 g/d，而安慰剂和二甲双胍组的尿糖排出量为6 g左右；FPG下降幅度达格列净组为0.89～1.72 mmol/L，二甲双胍组为1.0 mmol/L，安慰组为0.33 mmol/L。HbA1c下降幅度分别为0.55%～0.90%、0.73%、0.18%。Ferrannini等[9]对558例未服药的2型糖尿病患者，HbA1c在7%～10%的给予达格列净（2.5、5.0、10.0 mg），或安慰剂治疗。24周后，达格列净组2.5、5.0、10.0 mg的HbA1c下降分别为0.58%、0.77%、0.89%，高于安慰剂组的0.23%。HbA1c＜7%达标率达格列净组为41%～51%，安慰剂组为32%。Bailey等[13]对282例未服药的2型糖尿病患者，给予达格列净（1.0、2.5、5.0 mg）或安慰剂治疗。24周后，达格列净组的HbA1c下降分别为0.68%、0.72%、0.82%，高于安慰剂组的0.02%。

达格列净可与多种口服降糖药物以及胰岛素联合应用。Bailey等[11]对546例口服二甲双胍（≥1 500 mg/d）但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，加用达格列净（2.5、5.0、10.0 mg）或安慰剂，24周后，达格列净组HbA1c下降分别为0.67%、0.70%、0.84%，显著高于安慰剂组的0.3%。这表明达格列净能与二甲双胍合用进一步改善血糖。Strojek等[12]对口服格列美脲（4 mg/d）但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，加用达格列净（2.5、5.0、10.0 mg）或安慰剂。24周后，达格列净组的HbA1c分别下降0.58%、0.63%、0.82%，高于安慰剂组的0.13%，表明达格列净与磺脲类药物合用，有良好的血糖控制作用。Rosenstock等[13]对420例既往未接受过治疗或接受过二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物治疗的2型糖尿病患者，经过10周单用吡格列酮(≥30 mg/d)的剂量优化阶段后随机分为3组，分别在原有剂量吡格列酮基础上加服达格列净5或10 mg/d和安慰剂。治疗24周时，各组HbA1c分别明显下降0.82%，0.97%和0.42%，显示达格列净可与噻唑烷二酮合用，进一步降糖。

Wilding等[14]对71例使用大剂量胰岛素联合口服降糖药但血糖控制不佳的糖尿病患者，给予达格列净(10.0、20.0 mg)或安慰剂，同时加用既往使用的每日剂量口服降糖药物和50%剂量的胰岛素治疗。12周后，达格列净组HbA1c分别降低0.61%、0.69%，安慰剂却升高了0.09%，对FPG的影响分别为达格列净10.0 mg组升高0.13 mmol/L，达格列净20.0 mg组降低0.53 mmol/L，安慰剂组升高0.9 mmol/L，表明对于使用胰岛素+口服胰岛素增敏剂的患者，加用达格列净后能使胰岛素用量减少50%，且血糖控制更佳。

3.3 改善胰岛β细胞功能 高血糖会降低胰岛素的敏感性，损伤胰岛β细胞功能，血糖降低，胰岛β细胞的糖毒性得到缓解，以及其不依赖胰岛素的降糖机制所产生的“胰岛素节约效应”，均可能对胰岛β细胞功能有一定的保护作用。

3.4 其他 Giovanni等[15]临床研究显示，达格列净通过增加尿葡萄糖排泄达到能量负平衡的作用，进而降低体重，较对照组，达格列净平能降低1.17%的体重；该研究还发现达格列净同时引起渗透性利尿、降低血压，与对照组相比，所有剂量的达格列净都能够明显降低收缩压，平均降低4.08 mm Hg，轻微降低舒张压，平均降低1.16 mm Hg；另有部分研究提示，达格列净增加尿酸排除，降低C反应蛋白，增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的浓度等，均与改善心血管事件相关，有益于改善糖尿病的大血管并发症。

3.5 临床安全性（不良反应） Musso等[16]对目前SGLT2抑制剂系统回顾和随机试验的荟萃分析认为，其治疗2型糖尿病是安全有效的。

3.5.1 低血糖风险 SGLT2抑制剂的作用不受内源性胰岛素的影响，也不影响胰岛素分泌，上述多项研究显示，单用达格列净低血糖发生率较磺脲类及胰岛素降低，与磺脲类、胰岛素合用时低血糖的发生率大于对照组，考虑可能与其改善胰岛素抵抗，使磺脲类及胰岛素作用增强致低血糖，因此，本品与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时，或需要调整后者剂量。

3.5.2 泌尿、生殖系统感染 因糖尿病患者本身

可能存在无症状性菌尿或肾盂肾炎，超生理剂量的尿糖排泄进一步升高使局部葡萄糖浓度，进而可能增加这种潜伏感染。研究显示，达格列净组的生殖道感染发生率高于对照组，泌尿系统感染与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05)。但这些生殖系统感染的程度为轻、中度，未有受试者因此而退出试验。

3.5.3 对肾功能的影响 肾脏作为SGLT2抑制剂的重要代谢器官、作用靶标，肾功能是会受到影响？目前临床研究中，SGLT2抑制剂有轻微增加血尿素氮及降低尿酸的作用，但对血肌酐、肾小球滤过率的影响与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3.5.4 肿瘤与其他 在全球已经登记的对6 000多人进行的Ⅱb和Ⅲ期随机临床试验中，达格列净治疗组恶性肿瘤发生率与对照组比较差异无统计学意(P＞0.05)。其他报道的不良反应有恶心、头痛、腹泻、多尿、背部疼痛、血脂异常和血细胞比容增加等，发生率与安慰剂组相当。

4 结语与展望

SGLT2抑制剂以其不依赖胰岛功能的全新降糖机制，适用于糖尿病的各个阶段，通过增加尿糖排泄，有效降低血糖、HbA1c，可能通过降低糖毒性保护胰岛β细胞功能，并且通过减轻体重、降低血压、较少发生低血糖等，进一步减少心血管事件风险，故将来有望广泛应用于临床，但该药上市时间短，尚需要更多的循证医学证据进一步对其长期疗效和安全性进行评价。

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1672-7185（2014）02-0022-04

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.02.011

2013-10-25）

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