酒精性肌病的分子学机制研究进展

李 昀综述， 宋晓南审校

酒精中毒性肌病(alcoholic myopathy)又称之为酒精性肌病，是由酒精中毒引起，发病机制未明的一种肌肉病变。不管是长期饮用还是急性中毒，酒精滥用不仅导致惊人的经济花费，而且是一个重要的公共卫生问题［1］。酒精滥用可增加重症监护室患者的入院率及住院患者的死亡率［2］。持续、过量的酒精摄入产生横纹肌(包括骨骼肌和心肌)超微结构、生化和生理的改变。肌肉中蛋白质合成减少最早表现为翻译效率的减低。本文将讨论酒精如何损害骨骼肌mRNA翻译的细胞和分子机制的新发展，包括信号通路的识别和生化环境的负面影响、合成激素(胰岛素和胰岛素样生长因子Ⅰ)和营养素(亮氨酸)正常刺激效应的抵抗和肌肉中几种负调节物质生成的增加导致的信号缺损等。

1 临床表现

有1/3～2/3的酒精滥用者存在肌肉功能损害，并可能伴随着生化损害和/或以II型纤维萎缩为特征的肌病。酒精性肌病比许多遗传性肌病更为常见。Maximilian L等的一项研究显示在250个慢性嗜酒者中，有117人诊断为酒精中毒性肌病［3］。这种病变已成为北美、欧洲等地区嗜酒者中最常见的肌肉病变［4］。酒精中毒性肌病的表现为肌肉无力和步态、运动困难。这种肌病的特点是近端肌肉无力，往往导致离床活动受损、频繁的摔倒和生活质量指数的广泛降低。酒精导致的骨骼肌萎缩与酒精摄入量成正比，在严重的情况下，可以导致多达20%的总肌肉量的受损。过量的酒精摄入可导致45%～70%的慢性酒精性肌病患者瘦体质(LBM)的减少。肌病患者LBM减少的潜在病因仍不明确，但不能仅仅解释为电解质紊乱、周围神经病变、氧化损伤、显著的肝毒性、营养素、维生素和矿物质的失活或缺乏等方面的改变。因为尽管这些因素与遗传、性别和环境因素协同调节肌病的范围与严重程度，但它们并没有起到决定性的作用。

2 蛋白质合成过程的分子机制

2.1 蛋白质合成的改变 肌肉中肌纤维和肌浆蛋白的含量是由蛋白质合成和降解的动态平衡维持的。L-［1-13C］亮氨酸和NaH13CO3标记实验发现酒精滥用者(平均100 g/d，10 y以上)骨骼肌蛋白合成率下降。组织蛋白每天更新的百分率(%/d)从1.1%/d降～0.66%/d。总蛋白的合成量是肌纤维蛋白和非肌纤维蛋白(肌浆蛋白)合成的平均水平，Vary等研究证实酒精喂养能够特异的降低肌纤维蛋白的合成率［5］。在酒精喂养的大鼠可观察到蛋白质合成率的降低，酒精中毒患者也存在类似的减少。

Reilly等的研究证实蛋白质合成减少一定程度上依赖于核糖体数量的减少。这可能是由肌肉中核糖核酸酶(RNase)增加所致(例如:总核糖核酸酶、核糖核酸酶A和核糖核酸酶T1L)。相反，Lang等的研究表明蛋白质合成受损是独立于核糖体数量变化的。这些数据表明，至少部分情况下慢性酒精诱导的肌肉蛋白减少是由翻译效率的降低所致。急性酒精中毒中乙醇也可造成肌肉蛋白质合成减少和翻译效率降低，且酒精对骨骼肌肌纤维和肌浆蛋白的合成具有同等的影响。在摄入中毒剂量的酒精后的1 h内即可观察到这一损伤，部分抑制效应甚至可持续到24 h以后。

尽管所有的肌肉都受到不同程度的影响，酒精所致的蛋白质合成减少在II型快收缩纤维占优势的肌肉(跖肌和腓肠肌)中较I型慢收缩纤维占优势的肌肉(比目鱼肌)更为显著。除慢性酒精滥用外，其他代谢消耗的情况如脓毒症、糖尿病和糖皮质激素过剩等也出现II型肌纤维萎缩。此外，持续的酒精摄入可造成肌球蛋白亚型I，IIx和IIb特定的减少。对于后两种肌球蛋白亚型，它们各自的mRNAs并没有相应的减少，研究发现其伴随着翻译效率的降低。

2.2 酒精抑制翻译起始 蛋白质合成是多步骤、高度控制的过程，它包括氨基酸转运、信号转导、转录和翻译。翻译的过程由3个高度控制的阶段构成，即翻译起始、延长和终止。这个过程的调节控制在肽链的起始和延长水平较为突出。翻译过程包括:(1)核糖体大小亚基分离。起始因子eIF-2B、eIF-3与40S小亚基结合，在 eIF-6的参与下，促进80S核糖体解离成大小亚基。(2)Met-tRNAimet与40S小亚基结合。真核起始因子eIF-2促进这个反应的发生，eIF2B的活性在一定程度上起到调节作用。(3)mRNA在核糖体40S小亚基就位。mRNA在40S小亚基上的定位依赖于多种蛋白质因子组成的帽子结合蛋白复合物(eIF-4F复合物)［6］，eIF-4F是一种由eIF4A(展开mRNA非翻译区5’端二级结构的一种RNA解旋酶)、eIF4E(一种直接连接m7GTP帽结构的蛋白)、eIF4G(对eIF4E、eIF4A、mRNA和核糖体起支架功能的一种蛋白)构成的异源三聚体蛋白复合物。(4)核糖体60S大亚基结合。结合了mRNA、Met-tRNAimet的小亚基与大亚基结合，形成翻译起始复合物。其中第2、3个步骤是蛋白质合成全面调控的主要调节位点［7］。

核糖体亚单位处于游离状态或与多核糖体结合状态的分布被证实是慢性酒精喂养影响翻译过程的相位。Lang及Vary等研究证实，慢性酒精喂养大鼠心肌的实验分析显示核糖体亚单位的分布没有差别，这提示翻译起始和延长存在相对平等的抑制作用［8］。相比之下，急性酒精中毒心肌中游离40S和60S核糖体亚单位的含量增加。综上，急性酒精中毒优先影响肽链起始而长期酒精摄入影响起始和延长两个过程。

酒精诱导的蛋白质合成减少一个可能的机制是特定eIF蛋白数量或活性的变化。Lang等的研究证实，用含酒精的食物喂养大鼠14 w，心肌中eIF2B蛋白的含量及活性没有降低。此外，酒精喂养大鼠心脏总eIF2α和非活化磷酸化状态的eIF2β的量没有检测到变化。因此，酒精导致的心肌蛋白合成抑制不是因为eIF2B介导的鸟嘌呤核苷酸交换缺陷或43S 起始前复合物生成的限制［9，10］。

eIF4G具有eIF4E、eIF4A和eIF3的结合位点，围绕它生成起始复合物。eIF4E具有相对有限的数量，并在决定mRNA翻译整体速率方面起重要作用。eIF4E受其可用性和磷酸化程度改变的调节。通过与反义RNA转染减少eIF4E的含量可以导致蛋白质合成的抑制。然而，急性酒精中毒和长期酒精饮食喂养的大鼠心肌eIF4E的含量没有减少［11］。因此，酒精并不是通过限制全部细胞eIF4E的含量来减少蛋白质合成。eIF4E的磷酸化增强了对mRNA m7GTP帽结构、eIF4G和eIF4A亲和力，并增强培养细胞(用多种促细胞分裂素或致癌基因刺激生长)的蛋白质合成率。相反，血清耗竭引起磷酸化eIF4E的减少可以导致蛋白质合成抑制。心脏eIF4E的磷酸化不受酒精摄入的影响，提示这不是介导酒精中毒性心肌病的重要机制。

翻译起始也可以通过eIF4E·eIF4G复合体的生成来调节。在活体状态下，蛋白质合成率和eIF4E与eIF4G结合的数量之间存在着正性线性关系。而且不管急性还是慢性酒精喂养，大鼠心脏中活性eIF4E·eIF4G复合体的组成减少。蛋白质合成的减少与eIF4E·eIF4G复合体数量的减少之间的关系提示这个复合体起到调节翻译起始的作用。

2.2.1 eIF2/2B系统的改变 Met-tRNAimet与40S亚单位结合形成43S起始前复合物的过程由eIF2介导。酒精并不改变eIF2的α亚单位的总含量及磷酸化程度。eIF2形成三元复合物的能力同时还受eIF2B的调节，eIF2B可催化鸟嘌呤核苷酸交换且是再活化eIF2·GTP复合物所必须的。Lang等的研究中发现了eIF2B虽然小但是有意义的活性降低。但这种损伤不能被解释为eIF2B数量或磷酸化的减少，或者氧化还原状态的改变。因此，酒精导致eIF2B活性降低的机制及其生理意义仍有待阐明。

2.2.2 真核起始因子-4F的形成 翻译调节的第二个关键点是mRNA的5’末端与43S起始前复合物的连接，这个反应是由帽结合蛋白eIF4F介导。形成功能性eIF4F复合物的3个主要蛋白质中，肌肉组织中eIF4E含量最少，且在很多情况下可能限制mRNA与核糖体结合的速率。慢性酒精喂养和急性酒精中毒虽然均不降低总eIF4E蛋白质的含量，但均显著改变eIF4E的可用性，这从无活性的eIF4E·4E-BP1复合物增加和活化eIF4E·eIF4G复合物数量减少中得到证实。eIF4E的重分配是由4E-BP1磷酸化降低所介导。eIF4E与eIF4G的相互作用可能也受这2种蛋白质任一蛋白翻译后修饰的调节。eIF4E的磷酸化增强了起始因子与mRNA帽的结合能力，因此促进蛋白质合成。骨骼肌中eIF4E磷酸化没有受到酒精的影响。而在急性酒精中毒，肌肉中组成型eIF4G磷酸化(一个已知的翻译起始正性调节因子)适度的减少［12］。将来的研究需要解释这一改变在酒精诱导的蛋白质合成减少中所起的作用。

值得注意的是，酒精喂养大鼠肌肉蛋白合成减少并不是一个持续的现象，而是一个可逆的过程。当大鼠脱离含酒精的食物3 d，蛋白合成回到对照值。这一观察与临床所见一致，这表明生化改变及肌肉力量在戒酒1～12 m后至少部分恢复。

2.3 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核糖体蛋白S6激酶(S6K1)的改变 在蛋白质合成的信号传导途径中，大量的合成代谢刺激素似乎聚集在脯氨酸限定性丝/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白(mTOR)［13］。在这个标准路径，mTOR代表分叉的一个点，为何mTOR的激活导致4EBP1的磷酸化沿一路径，而S6K1的磷酸化沿一平行路径。mTOR的活性部分受其磷酸化调节。酒精处理大鼠的肌肉中mTOR的组成型磷酸化减少［12，14］。此外，酒精也减少骨骼肌S6K1和 S6的磷酸化［15］。值得注意的是，上述提及的酒精诱导的4EBP1，S6K1，S6，eIF4G和mTOR磷酸化减少均不能用伴发的胰岛素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、胰岛素受体底物1(IRS-1)和蛋白激酶B(PKB)磷酸化和活性的降低所解释。因此，酒精所致的蛋白合成翻译控制的受损可能受直接影响mTOR活性的因素的调节。

2.4 肽链延长的改变 真核延长因子(eEFs)在延长过程中发挥了重要作用。真核生物体内eEFs主要有两种类型:eEF1与eEF2。eEF1负责将氨酰基-tRNA转运到核糖体上，eEF2主要催化延长的肽链在核糖体上的转位。eEF1有eEF1A和eEF1B两个亚型，eEF1A是一个GTP结合蛋白，eEF1A首先与GTP结合被激活，并进一步与氨酰基-tRNA结合，形成三元复合物。在核糖体上，eEF1A-GTP-tRNA上携带的反密码子与核糖体A位点上的mRNA的密码子互补配对，并促进氨酰基-tRNA结合到A位点，发挥促进肽链延伸的作用。eEF1B是一种核苷酸交换因子，催化eEF1A-GDP转换为eEF1A-GTP的活性形式，恢复eEF1A转运酰基-tRNA的活性。核糖体P位点的多肽在肽酰转移酶的作用下转移至A位氨酰基-tRNA的氨基酸上，形成新的肽键;多肽-tRNA在A位点，脱酰基后的tRNA在P位点。延长后的多肽-tRNA从A位点到P位点由eEF2催化。eEF2与eEF1A一样，也是一个GTP结合蛋白;GTP水解后，复合物eEF2离开核糖体，一个延伸周期结束并开始新的周期。

在急性酒精中毒和适应了12 w的慢性酒精摄入的大鼠快收缩骨骼肌中eEF1A蛋白质的含量没有改变［16］。然而，酒精喂养16 w的大鼠肌肉中eEF1A蛋白减少。核酸印迹分析显示，在这一时间点eEF1A蛋白的稳态mRNA的含量没有减少，这表明eEF1A mRNA的翻译减少已经存在或eEF1A的分解加速。而在慢收缩比目鱼肌中eEF1A蛋白的含量没有改变。停止酒精摄入72 h后eEF1A蛋白的量即可恢复到对照组水平。

急性酒精中毒和长期饮酒对骨骼肌中eEF2蛋白的含量没有影响。酒精喂养16 w后eEF2蛋白量没有变化提示EFs可能通过不同及机制调节(例如选择性的分解eEF1A)。此外，酒精喂养16 w的大鼠骨骼肌中eEF2的磷酸化也没有变化。在急性酒精中毒后eEF2的磷酸化减少，但是这一改变能加速而不是限制蛋白合成。总的来说，肽链延长受损影响肌肉蛋白合成仅在相对长时间的酒精摄入时出现。因此，急性酒精中毒和相对短期的酒精摄入引起的翻译效率的降低与肽链延长的改变是独立的，也不太可能导致酒精性肌病。

3 肌肉蛋白合成的潜在调节因子

3.1 胰岛素 蛋白合成速率受正性调节因子及负性调节因子共同调整。蛋白合成最重要的正性调节因素是激素类和营养素类。酒精引起的这些蛋白合成刺激素循环浓度或组织应答的降低至少可导致部分的肌肉萎缩。在这些调节蛋白合成平衡的激素中，促进合成作用的胰岛素是最为充分认可的。血中胰岛素减低的糖尿病患者肌肉蛋白质合成和翻译效率降低，而在胰岛素替代治疗后升高。饮酒后胰岛素的循环浓度不变或略有增加。饮酒后出现的轻度高胰岛素血症是胰岛素抵抗形成的代偿反应。急性酒精中毒减弱了体内骨骼肌中大约一半的胰岛素诱导的S6K1和S6的磷酸化［15，17］。相反，胰岛素促进活性eIF4F复合物的能力没有改变(可以通过 eIF4E、eIF4G增加，eIF4E、4E-BP1降低，4EBP1磷酸化增加来证实)。与这些后续的结果一致，酒精并不影响胰岛素受体、IRS-1或PKB的磷酸化。因此，虽然酒精不影响胰岛素促进的帽依赖的翻译过程，但它可能使5-TOP mRNAs的翻译略有减少。

3.2 胰岛素样生长因子(IGF)-Ⅰ 胰岛素样生长因子Ⅰ促进蛋白质合成的翻译调控，并通过治疗分解代谢过剩的情况来增加LBM。血液中IGF-I含量主要通过肝脏合成和分泌以及IGF-I分解率改变的调节。IGF-I也通过许多肝外组织(包括肌肉组织)合成以及其他的自分泌和/或旁分泌的作用的调节。作为调节因子IGF-I对酒精诱导的肌肉蛋白合成降低的调节作用，取决于酒精暴露的持续时间，普遍认为长期引用酒精(＞6 w)可降低循环血中总IGF-I浓度。自由及非结合形式的IGF-I(多肽的生物活性形式)的血浆浓度也在饮酒后降低。降低IGF-I组织含量可调节肌肉蛋白平衡。大鼠快收缩肌肉中IGF-I组织含量优先降低。且IGF-I的降低与肌肉蛋白质合成减少和功能性eIF4F复合体生成的减少成正比。因此，慢性酒精喂养所致的肌肉萎缩可能是由IGF-I的生物利用度降低所致。

IGF-I在酒精性疾病中所起的作用也被另一项研究所证实。在这项研究中，给含酒精食物喂养的大鼠注射由IGF-I和IGFBP-3构成的复合物来恢复IGF-I的血浆浓度到基本对照值。这种二元的复合物在血液循环中的去除率低而且与非结合IGF-I相比生物利用度的持续时间长。注射这种复合物3 d可逆转酒精诱导的蛋白合成和翻译效率的降低。也可部分逆转酒精诱导的eIF4E与eIF4G结合减少，但对于4EBP1磷酸化没有改变。

与长期饮用酒精不同，急性酒精中毒IGF-I的血浆浓度没有变化或仅有轻微的下降。然而，酒精严重的影响IGF-I的合成作用。即使是最大刺激剂量的IGF-I，酒精也可阻止预期升高的S6K1和S6磷酸化。这一效应在摄入酒精后1 h内即可出现，且持续到24 h。当血液酒精浓度到165 mg/dl时达到最大抑制效应，而酒精水平在15 mg/dl即可出现部分的抑制效应。这一抑制效应于摄入酒精的途径(经口或腹膜)、营养状况(喂养或禁食)以及性别无关。相反，酒精对于IGF-I增加4E-BP1磷酸化和功能性eIF4F复合体数量的能力仅产生相对很小的改变。资料表明，对于对照组与酒精组大鼠，IGF-I促进肌肉蛋白合成的增加量是相同的。因此，急性IGF-I刺激作用调节整体蛋白合成的主要机制是eIF4E生物利用度的改变而不是S6K1的激活。因此，急性酒精中毒导致的IGF-I抵抗可能是选择性的抑制了IGF-I增强编码特定蛋白的5’-TOP mRNAs翻译的能力。

3.3 生长激素(GH)IGF-I的合成主要是由GH的血浆浓度和目标组织对于它的反应度控制的。对于全身新陈代谢GH的作用是多样的，且是出生后体细胞生长和LBM增加所必需的。GH的循环浓度受下丘脑、垂体以及大量的神经激素和神经递质的调节。尽管机制尚不明确，当前大多数数据表明，慢性酒精摄入可减少GH的自发分泌。

酒精也可能如同其他代谢状态一样产生了GH抵抗。有两个研究组织对于是否存在酒精诱导的GH抵抗进行测试，不幸的是，实验结果并没有解决这一问题。其中一项研究中Srivastava［18］等利用了过度表达牛GH的转基因鼠。与对照组转基因鼠相比，用含酒精食物喂养的转基因鼠血液中IGF-I的浓度和肝脏中IGF-I mRNA含量均降低。这一降低不伴有血浆GH浓度的改变，而与肝脏GH抵抗相一致。而当GH是外源提供时，酒精组及对照组血浆IGF-I及肝脏、肌肉IGF-I蛋白含量的增加是相当的。因此，酒精通过GH抵抗诱导的IGF-I调节目前尚不明确。

3.4 亮氨酸的合成代谢作用 营养信号(例如通过氨基酸传送的营养信号)在调节蛋白合成和维持肌肉质量中起重要作用。经过短暂的禁食后用氨基酸重喂养，可以通过刺激肽链的起始作用而增加混合肌肉蛋白合成［19］。经口摄入亮氨酸后，酒精组和对照组增加肌肉蛋白合成的程度相同。然而，因为酒精导致基本蛋白合成减少，因此，在禁食情况下，摄入亮氨酸的酒精组大鼠肌肉蛋白的绝对合成率仍低于对照组。酒精部分抑制肌肉中亮氨酸诱导的eIF4E再分配，减少已增加的4E-BP1磷酸化。酒精还能消除亮氨酸对mTOR磷酸化的刺激作用。不管确切的机制是什么，对于酒精处理的大鼠，亮氨酸仅增加了4E-BP1的磷酸化和使eIF4E的分配回到对照值。酒精还减少了禁食大鼠应用全氨基酸、葡萄糖、脂肪等肠内(不是静脉)再喂养后的肌肉蛋白合成促进作用［20］。

亮氨酸能够部分恢复eIF4F功能，而急性酒精中毒完全阻止亮氨酸对S6K1(Thr421/Ser424和Thr389)和核糖体蛋白磷酸化的刺激作用。这些结果不能用肠道吸收亮氨酸的差异来解释，因为对照组及酒精组血浆亮氨酸浓度是相当的。酒精还严重阻止肠道摄入全营养饮食对S6K1的刺激作用。总的来说，这些数据表明急性酒精中毒后肌肉存在“亮氨酸抵抗”，尽管这一病理学改变没有被动物实验所证实。

3.5 糖皮质激素过剩 急性酒精中毒激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，增加糖皮质激素的分泌。给予外源类固醇可阻止氨基酸诱导的S6K1和4E-BP1高磷酸化及对肌肉蛋白合成的刺激作用［21］。用糖皮质激素受体拮抗剂RU486预处理动物后，并不能阻止或减弱酒精诱导的肌肉中S6K1、S6、4E-BP1及mTOR的去磷酸化。

3.6 胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-1 改变6个高亲和性IGFBPs中一个或多个的血浆或组织浓度可以调整IGF-I的生物利用度和生物活性。重组IGF-I和长链-Arg3IGF-I比原始IGF-I对大鼠具有更强的刺激体重增加和氮积贮的作用。这些IGF-I变种对IGFBPs的亲和性降低，因此这一结果提示IGFBPs通常抑制IGF-I的蛋白质合成代谢作用。虽然酒精改变几种IGFBPs的血浆浓度和组织含量，最一致的和戏剧性的变化是急性酒精中毒和慢性饮酒均可观察到IGFBP-1的增加。尽管肌肉本身不合成IGFBP-1，在分解代谢时IGFBP-1，蛋白被汇集和限制在肌肉中［22］。在培养的人类骨骼肌胞，IGFBP-1剂量依赖的降低IGF-I促进蛋白合成的能力。体内注射IGFBP-1使其循环浓度与酒精处理后的浓度相当，也可降低肌肉蛋白合成［23］。因此，直到IGFBP-1特异性抑制剂合成或用IGFBP-1基因敲除鼠进行研究，饮酒与IGFBP-1增加之间的生理学相关性或许能够得到解决。

3.7 肌肉生长抑制素 基因打靶研究显示肌肉生长抑制素是LBM的负性调控因子。携带敲除肌肉生长抑制素基因的小鼠出现骨骼肌增大。而在过度表达肌肉生长抑制素的成鼠出现肌肉质量的损耗［24］。将肌肉生长抑制素加入到培养细胞可减少蛋白质合成，在热损伤和糖皮质激素过剩的腓肠肌可观察到肌肉生长抑制素的mRNA和蛋白质质量之间存在负相关。慢性酒精喂养导致肌肉生长抑制素mRNA含量的增加，而急性酒精中毒未能检测到肌肉中肌肉生长抑制素的增加。因此，尽管单一研究的结果符合慢性饮酒导致肌萎缩的可能作用，这种变化的生理重要性还有待确定。

4 前景与展望

慢性酒精中毒性肌病经治疗后病情可有一定程度缓解甚至治愈，近年来关于其分子水平的作用机制的研究越来越多［25］上述研究的最终目的在于在细胞和分子水平发现酗酒引起一系列问题的治疗方法。尤其是限制蛋白丢失是否可以保护结构与功能(特别是对于心脏而言)。将来应更深入的研究受损的信号传导分子机制。目前对于肌肉蛋白改变的研究仍很基础，需要应用更新的技术进行研究。酒精是否能改变转录控制也尚需进一步探索。酒精影响蛋白降解及mTOR对这一过程的潜在调节方面的资料甚少。尽管近几年对于酒精引起的心肌、骨骼肌细胞及分子水平的损伤有了很大认识，仍需进一步研究这些具有生理学意义的调节机制，以便更好的制定原理治疗和干预措施。

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