体重正常的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患儿体脂含量与睡眠参数相关性研究

张 静 张清清 孙 汀 江 帆 殷 勇 陈 洁

·论著·

体重正常的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患儿体脂含量与睡眠参数相关性研究

张 静1,2,5张清清1,2,5孙 汀1,2江 帆2,3殷 勇1,2陈 洁2,4

目的 分析体重正常的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患儿体脂肪含量的影响因素，为OSAHS患儿肥胖的早期筛查及干预提供依据。方法 从2012年1月至2013年12月在上海儿童医学中心门诊就诊的鼾症患儿和社区招募的健康儿童且行PSG监测者中选取：体重正常、行人体成分检测、年龄3～7岁儿童。分为病例组(OSAHS轻度亚组、中重度亚组)和对照组(原发性鼾症亚组、健康儿童亚组)，分析睡眠参数与人体成分的差异，以多元线性回归分析人体成分与睡眠结构和觉醒参数的相关性。结果 病例组纳入58例，其中OSAHS中重度亚组30例，OSAHS轻度亚组28例；对照组63例，其中原发性鼾症亚组33例，健康儿童亚组30例。4个亚组间年龄、性别和BMIZ评分差异无统计学意义(P>0.05)。①4个亚组在呼吸暂停低通气指数(AHI)、阻塞性呼吸暂停指数(OAI)、最低氧饱和度及呼吸相关脑电觉醒反应指数(RAI)、自发脑电觉醒反应指数(SAI)、睡眠压力指数(SPS)差异总体上有统计学意义(P<0.05)，亚组间两两比较显示，AHI、OAI、最低氧饱和度、RAI和SPS OSAHS轻度、OSAHS中重度亚组高于原发性鼾症亚组和健康儿童亚组(P<0.05)。②4个亚组间去脂体重、蛋白质、骨骼肌、静息代谢率、内脏脂肪面积、上臂围和腰臀比差异总体上无统计学意义，体脂肪含量和体脂肪百分比差异有统计学意义，其中OSAHS中重度亚组最高。③多元线性回归分析显示，体脂肪含量与SPS呈正相关(r=0.641)，与AHI、OAI、最低氧饱和度无显著相关性。 结论 OSAHS可能与正常体重儿童的体脂肪含量增加相关，引起体脂肪含量增加的主要相关因素可能是睡眠片段化而非间歇性缺氧。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征； 体重正常； 多导睡眠监测； 体脂肪; 儿童

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是儿童常见的临床疾病，发病率为0.1%～13.0%。发病高峰在2～8岁[1,2]。OSAHS主要指睡眠期反复的上呼吸道阻力增加造成上呼吸道部分或完全阻塞，导致间歇性打鼾、反复觉醒和睡眠片段化，最终引起夜间反复发生的低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱。一项大型的纵向队列研究(TuCASA)发现，持续OSAHS的儿童5年后发生肥胖的风险较非OSAHS儿童高3.41倍(95%CI：1.76～6.61)[3]。肥胖是发生代谢综合征和心血管事件的高危因素，影响成年期及老年期的生活质量[4,5]。目前的研究主要关注OSAHS与肥胖儿童间的关联性，对于体重正常的OSAHS患儿体内脂肪含量及分布的研究非常有限。本文对体重正常的OSAHS患儿行PSG监测和人体成分检测，以了解OSAHS睡眠结构和觉醒参数与人体成分的相关性。

1 方法

1.1 分组考虑 本文采用病例对照研究的方法，病例组为OSAHS患儿，其中分为OSAHS中重度和轻度亚组；对照组为非OSAHS儿童，其中分为原发性鼾症亚组和健康儿童亚组。

1.2 OSAHS轻度亚组纳入和排除标准 收集2012年1月至2013年12月在上海儿童医学中心(简称中心)睡眠门诊和耳鼻咽喉科门诊就诊的、以夜间睡眠打鼾、张口呼吸、憋气及呼吸暂停为主诉的并行PSG监测的病例，从中选取：①体重正常(BMIZ评分[6]>-2～<2)；②呼吸暂停低通气指数(AHI)AHI≥5～<10[7]；③行人体成分检测；④年龄3～7岁。⑤除外遗传性疾病，颅面部畸形，慢性疾病(心脏疾病、糖尿病、脑瘫和早产儿慢性肺部病变)等。

1.3 OSAHS中重度亚组纳入和排除标准 同OSAHS轻度亚组纳入和排除标准，但AHI≥10[7]。

1.4 原发性鼾症亚组纳入和排除标准 同OSAHS轻度亚组纳入和排除标准，但AHI<5[7]。

1.5 健康儿童亚组 取自于中心其他与呼吸睡眠疾病相关研究的、社区招募的、无夜间打鼾等症状的健康儿童，从中选取与OSAHS轻度亚组条件匹配的儿童进入分析：①体重正常(BMIZ评分[6]>-2～<2)；②行PSG监测；③行人体成分检测；④年龄3～7岁；⑤样本数量取其他3个亚组例数的平均数。

1.6 伦理 本研究经过中心伦理委员会批准同意(SCMC IRBK2013008)。

1.7 观察指标

1.7.1 一般情况 年龄和性别取自于门诊病历。

1.7.2 BMI 体重和身高的测量按照标准方法测量[8]；在行PSG监测前完成；身高测量精确至0.1 cm，体重测量精确至0.1 kg；BMIZ评分计算使用美国宾夕法尼亚儿童医院的在线BMIZ评分计算软件(http:// stokes.chop.edu/web/zscore)。

1.7.3 PSG监测 从PSG监测结果中截取睡眠结构和觉醒参数。

1.7.3.1 PSG监测方法 标准的整夜多导PSG监测(Compumedics，澳大利亚)在中心睡眠障碍诊治中心进行，检查前2周未患呼吸道感染，检查前24 h禁用安眠药、饮酒、饮茶和咖啡。睡眠监测的室内环境温度维持在24℃，9∶00PM至9∶30PM上床并关灯，在1名家属陪护下自然入睡，次日7∶00AM唤醒或自然觉醒。同步记录如下参数：脑电图、眼动图、肌电图、口鼻气流、胸腹呼吸运动、心电图、血氧饱和度、鼾声和实时数字视频等。

1.7.3.2 PSG睡眠结构参数 采用美国睡眠学会2007年制定的操作指南对睡眠结构及相关事件定义[9]：①睡眠潜伏期：从关灯至睡眠开始的时间；②睡眠效率：总睡眠时间/在床上时间×100%；③阻塞性呼吸暂停：睡眠过程中口鼻气流停止而胸腹运动持续存在，持续至少2个呼吸周期；④低通气：睡眠过程中呼吸气流下降>50%伴有相关的血氧饱和度下降>4%和(或)伴有觉醒；⑤AHI：总睡眠时间中平均每小时呼吸暂停和低通气次数；⑥阻塞性呼吸暂停指数(OAI)：总睡眠时间中平均每小时呼吸暂停次数；⑦快动眼睡眠(REM)潜伏期及比例；⑧1～3期睡眠所占比例。

1.7.3.3 PSG睡眠觉醒参数 对于睡眠期觉醒的判读参考美国睡眠医学会协作组提供的标准[10]，考虑到OSAHS患儿主要的觉醒反应事件为呼吸相关的脑电反应和自发性的脑电反应，故本文主要分析上述两种脑电觉醒反应事件。①呼吸相关脑电觉醒反应指数(RAI)：呼吸事件结束后3 s内出现的脑电觉醒反应；自发性的脑电觉醒反应指数(SAI)：自发的持续3 s或更长时间的脑电波突然频率的变化，脑电觉醒反应之前必须存在10 s或更长的睡眠状态。③睡眠压力指数(SPS)：与OSAHS相关的睡眠片段化程度的评估指数， SPS = RAI/ARtotI×(1 - SAI/ARtotI)， ARtotI为总脑电觉醒指数(RAI和SAI之和)[11]。

1.7.4 人体成分分析 完成整夜PSG监测后的次日早晨，采用InBody 720人体成分分析仪(Bioispace, 韩国)，以生物电阻抗测定(BIA)体内成分，包括体脂含量(kg)、体脂百分数(%)、去脂体重(kg)、去脂体重百分数(%)、蛋白质含量(kg)、骨骼肌含量(kg)、静息代谢率(kcal)、内脏脂肪面积(cm2)、上臂围(cm)和腰臀比。受试者在接受测试前2 h禁食并限制剧烈运动。室内温度在20～25℃，受试者垂直站立于检测仪器上，8个接触电极分别置于四肢，患儿上臂轻度外展并保持静止站立状态。

2 结果

2.1 一般情况 图1显示研究期间病例组和对照组纳入排除流程。病例组58例，其中OSAHS中重度亚组30例，OSAHS轻度亚组28例；对照组63例，其中原发性鼾症亚组33例，健康儿童亚组30例。表1显示4个亚组进入分析的儿童在年龄、性别和BMIZ评分差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 研究对象纳入和排除流程图

Fig 1 Flow chart of including and excluding procedure

2.2 睡眠结构和觉醒参数比较 表1显示，4个亚组间睡眠效率、潜伏期、REM潜伏期和1～3期睡眠百分比差异均无统计学意义(P>0.05)；AHI、OAI、最低氧饱和度参数差异有统计学意义(P<0.05)，亚组间两两比较显示，AHI、OAI、最低氧饱和度OSAHS中重度亚组、OSAHS轻度亚组高于原发性鼾症亚组和健康儿童亚组(P<0.05)。4个亚组间的RAI、SAI和SPS总体上差异有统计学意义(P<0.05)，组间两两比较显示，RAI和SPS OSAHS中重度亚组、OSAHS轻度亚组高于原发性鼾症亚组和健康儿童亚组(P<0.05)。

2.3 人体成分比较 表2显示 ， 4个亚组间去脂体重、 蛋白质、骨骼肌、静息代谢率、内脏脂肪面积、上臂围和腰臀比总体上差异无统计学意义(P>0.05)；体脂肪含量和体脂肪百分比指标总体上差异有统计学意义(P<0.05)，OSAHS中重度亚组、OSAHS轻度亚组高于原发性鼾症亚组和健康儿童亚组(P<0.05)，健康儿童亚组与原发性鼾症亚组间差异无统计学意义。

Notes TST: total sleep time; AHI: apnea hypopnea index; OAI: obstructive apnea index; SAI: spontaneous arousal index; RAI: respiratory arousal index; SPS: sleep pressure score

2.4 体脂指标与睡眠结构和觉醒参数的相关性分析 将单因素分析亚组间差异有统计学意义的睡眠参数(AHI、OAI、最低氧饱和度、SAI、RAI和SPS)作为自变量，体脂肪含量作为因变量，行多元线性回归分析。表3显示，最终进入线性回归模型的变量是SPS(r=0.641，P<0.001)。

Notesr=0.641,R2=0.411, adjustedR2=0.341,F=5.823;P<0.001

3 讨论

有证据表明儿童OSAHS已从经典的临床表现如腺样体扁桃体增生和生长发育落后逐渐转向体重超重或肥胖的趋向，上述现象在很多发达国家已成为主流，在中国的经济发达地区也有逐步增加的趋势[12,13]。

OSAHS会造成全身的慢性炎症反应，继而通过级联反应最终会引起终末器官(内分泌代谢系统、心血管系统及神经系统)的损伤[14]。这种慢性低度炎症在非肥胖的OSAHS患儿中可表现为超敏CRP及IL-6水平增高[15]，IL-10水平降低[16]，行腺样体扁桃体摘除术后4～6月炎症因子的水平可恢复正常。提示OSAHS造成的全身慢性低度炎症反应是可逆的。肥胖也会引起慢性全身低度炎症，在儿童期即可出现[17]，可引起IL-6和TNF-α的产生增多[18]，提示OSAHS和肥胖具有共同的炎症过程。本研究发现体重正常的OSAHS患儿中随着OSAHS严重度的增加，体内脂肪含量呈增加趋势，而原发性鼾症患儿与健康儿童间体内脂肪含量差异无统计学意义。体内脂肪含量的增加可促进慢性炎症的产生，同时OSAHS可诱导体内的慢性炎症，两者相互叠加，可能促使生物效应放大。长时间的相互作用可能会引起成年期甚至老年期相关并发症的发生。对于体重正常的OSAHS患儿而言，OSAHS可能是一个起始的触发因素，经临床干预可能可逆，需要引起临床医生的重视。

睡眠片段化作为OSAHS的主要病理生理过程之一，近年来成为睡眠医学领域研究的热点。SPS升高可以反映睡眠片段化的严重程度增加，从而引起睡眠稳态破坏，造成患儿白天神经行为功能缺陷，且该因素独立于呼吸紊乱和低氧血症[19]。本研究证实SPS与体脂肪含量具有中等的正相关性，而与AHI和最低氧饱和度无相关性，提示造成体脂肪含量增加的是睡眠片段化而非间歇性缺氧。SPS被认为是较ARtotI更为可靠的评价睡眠中断的指标。Tauman等[10]对599例OSAHS患儿研究发现，ARtotI、RAI与AHI呈正相关。而SAI与AHI呈负相关，可能由于人体为保持睡眠稳态存在代偿机制，当呼吸相关觉醒增多，人体会减少自发觉醒的次数以进行代偿。将上述3个参数结合起来通过公式计算所得的SPS，能够反映睡眠稳态的破坏程度即睡眠片段化的严重度。类似的研究结果在国内也有相关的报道[20]。目前研究发现体脂肪的含量和SPS呈正相关而非AHI，表明睡眠片段化而非间歇性缺氧会造成OSAHS患儿体脂肪的堆积。同样的研究结果在动物实验中已被证实，从研究第3周起，慢性睡眠片段化的小鼠与对照组相比体重明显增加，大量的皮下和内脏脂肪开始堆积，最终导致肥胖，机制可能与脂肪组织中的脂肪细胞祖细胞的过度增生与分化相关[21]。

SPS升高所造成的白天嗜睡会减少儿童从事体育活动的积极性，同时会更偏爱高热卡的食物从而造成热量摄入过多，体脂肪含量升高，最终导致超重或肥胖。文献报道OSAHS组与对照组相比多进食2.2倍快餐，进食较少的健康食物(如水果和蔬菜)，参加运动的频率是对照组的1/4。实验室检查提示OSAHS组的血浆胃饥饿素水平高于对照组，解释了OSAHS患儿饮食摄入量增加，热卡摄入增加原因[22]。在动物研究中发现，C57BL/6小鼠经过8周的睡眠片段化后发现慢性睡眠片段化的小鼠摄食增多，体重增加，而热量消耗与对照组无差异。血清瘦素水平起初会有下降，最终仍会增高，同时内脏脂肪和皮下脂肪的容量均会增加[23]。提示睡眠片段化通过诱导增加食物摄入，造成胰岛素抵抗最终造成肥胖的发生。本研究的结果也有相类似的发现，SPS升高与体内脂肪含量的升高成正比，而静息基础代谢率(BMR)差异无统计学意义，提示体内脂肪含量的升高可能与胰岛素抵抗造成的摄食过多相关。因此对于体重正常的OSAHS患儿而言，睡眠片段化(呼吸相关的觉醒)对于体内脂肪的含量及今后肥胖的发生有较好的预测性。在今后的代谢与OSAHS的临床研究中需要更多的引入SPS指标，进行深入分析，可能对于更早期的干预高危人群具有重要的意义。本研究OSAHS患儿内脏脂肪面积与对照组差异不显著，可能与儿童期主要以皮下脂肪为主，随着年龄的增长，内脏脂肪的合成能力才会逐步增强有关。

本文的不足之处：①本文结果仅提示体脂肪含量与SPS呈正相关，两者的因果关系仍需队列研究进一步明确；②体脂肪含量与睡眠、营养、运动、行为和遗传因素有关，本文仅考察了睡眠因素。

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(本文编辑：丁俊杰)

Relationship between the body fat volume and sleep parameters in normal-weight school-aged children with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

ZHANG Jing1,2,5, ZHANG Qing-qing1,2,5, SUN Ting1,2, JIANG Fan2,3, YIN Yong1,2,CHEN Jie2,4

(1 Pulmonary Medicine, 2 Sleep Center, 3 Developmental and Behavioral Pediatrics, 4 Department of Otolaryngology, Shanghai Children's Medical Center affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China; 5 has equal contribution )

YIN Yong，E-mail:yinyong9999@163.com; CHEN Jie，E-mail:horsecj2005@yahoo.com.cn

ObjectiveTo investigate the effect of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) on the body fat volume of the normal-weight children, to provide the basis for early screening and actively intervention to the obese children.MethodsConsecutive OSAHS children (ages 3-7 years) were recruited from Shanghai Children's Medical Center as the case group, and non-OSAHS children and non-snoring healthy children as the control group. Both of the 2 groups underwent the overnight polysomnography (PSG) and assay to test the composition of the body. The case group was divided into 2 subgroups according to the apnea hypopnea index (AHI): mild OSAHS subgroup (AHI 5-10 times per hour ) and moderate-severe OSAHS subgroup (AHI≥10 times per hour). The relation was analyzed between the sleep architectures, sleep arousal parameters and the body composition of the body of the three subgroups of the case group and the control group. The relation between sleep architecture, arousal parameters and the body composition of the body was studied by multiple linear regression analysis.ResultsThere were 58 cases recruited into the case group. Mild OSAHS subgroup include 28 cases with mild OSAHS and 30 cases with moderate-severe OSAHS, and 63 cases for the control group. Age, gender and BMIZ-score were not significantly different among 4 subgroups (P>0.05). ① There was significant difference in AHI, obstructive apnea index(OAI), nadir SpO2and respiratory arousal index (RAI), spontaneous arousal index(SAI), sleep pressure score(SPS) in the 4 subgroups. The AHI, OAI, nadir SpO2, RAI and SPS of mild and moderate-severe OSAHS subgroup were siginificantly higher than those in primary snoring subgroup and healthy children subgroup. ② There was no statistically difference in fat free mass, protein, skeletal muscle, resting metabolic rate, visceral fat area，arm circumference and waist hip ratio among the 4 subgroups. Body fat volume and the percentage of body fat were different among the 4 subgroups, with the highest levels in the moderate-severe group. ③ The multiple linear regression analysis indicated that a positive correlation between the body fat volume and the SPS (r=0.641), however it was not correlated with AHI, OAI or nadir SpO2.ConclusionOSAHS maybe associated with the increased body fat volume in the normal-weight children, and it appears to correlate with the sleep fragmentation, but not with the intermittent hypopnea. Introducing SPS interpretation in PSG scoring of normal body weight OSAHS children is helpful in order to make early intervention to prevent the concurrency of obesity.

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Normal weight; Polysomnography; Body fat; Children

上海市科学技术委员会医学引导类基金:124119a2800;上海交通大学医学院附属新华集团基金

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 1 呼吸科，2 睡眠障碍诊治中心，3 发育行为儿科， 4 耳鼻咽喉科 上海，200127；5 共同第一作者

殷勇，E-mail:yinyong9999@163.com；陈洁，E-mail: horsecj2005@yahoo.com.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.03.010

2014-04-17

2014-05-19)