超敏C反应蛋白与缺血性脑卒中的相关性分析

薛新红 亓立峰 刘 红 杨海新 苏江利

山东聊城市人民医院 聊城 252000

随着我国人口老龄化的加速及饮食结构的改变，缺血性脑卒中发生率也呈上升趋势，且致残率及病死率均较高，给家庭及社会带来严重负担。世界卫生组织预计卒中患者在未来25a内仍有增长趋势［1］。因此，在对缺血性脑卒中进行有效治疗的同时，积极开展针对缺血性脑卒中危险因素的预防也非常重要。近年来，人们将年龄、性别、种族及遗传因素认为是不可干预的因素，而高血压、高血脂症、糖尿病、心脏病、吸烟、酗酒、肥胖及高同型半胱氨酸血症等定为可干预因素。但是，上述传统危险因素仅能解释大部分患者卒中事件的发生，仍有部分患者无上述危险因素也发生了卒中。因此，目前许多研究者致力于研究卒中疾病的新的危险因素。在这些新的危险因素中，超敏C反应蛋白（hs-CRP）成为研究的热点。hs-CRP和C反应蛋白（CRP）在化学本质上无区别，是同一种物质，只是两者检测方法不同，hs-CRP是采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度（检测低限为0.005～0.10mg／L），且hs-CRP检测主要用于诊断和预测心脑血管疾病的发生、发展。本研究旨在探讨hs-CRP水平与缺血性脑卒中的关系。

1 hs-CRP的生物学特性

CRP发现于20世纪30年代，当时Rocke-feller学院的研究者发现在炎症或组织损伤、坏死的急性期，患者血清中出现一种非抗体性蛋白质，能与肺炎双球菌的荚膜成分C多糖体相互作用而产生沉淀，故名为C反应蛋白［2］。CRP是一种钙结合五聚体蛋白，包括5个完全相同的非共价键结合的23kD亚单位［3］。大多数情况下，CRP与物质的结合为钙离子依赖性，通过每个亚单位的磷酸胆碱位点结合［4］。CRP基因位于l号染色体长臂，基因组长2.5kb，有2个外显子，中间由1个含280个碱基的内含子隔开。CRP是一种球蛋白，主要由IL-1、IL-6等刺激肝细胞产生的［5］。同时会诱导ICAM-1、VCAM-1等黏附分子的表达。在正常情况下，CRP是一种血浆微量蛋白，但在组织损伤、感染等炎症情况下，炎细胞侵润并释放内源性介质，刺激肝脏加速合成CRP，使其浓度迅速升高，以每8h浓度翻倍的速度在36～50h时达到顶峰，甚至高达正常水平的2 000倍［6］。人类CRP分子的血浆半衰期在所有个体中均一样的，它非常稳定，在新鲜或冰冻血浆中特性变化不大，半衰期约为19h，并且不受疾病或者血浆中CRP浓度的影响［7］。研究表明［8］，CRP水平与吸烟、年龄、收缩压、体重指数及甘油三酯呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关。

研究发现，CRP的功能繁多，主要概括为以下几点：（1）参与补体激活，1974年，Kaplan等［9］首先发现CRP和C-多糖或磷脂结合复合物可以激活补体经典途径。同时其与精氨酸结合也可以激活经典途径，但对旁路有抑制作用。另外，CRP形成的复合物能被补体1q（C1q）识别并开启补体活化的经典途径，而上述过程是动脉粥样硬化形成的慢性炎症过程的一个重要组成部分；（2）CRP具有免疫调节作用，多项研究证明，CRP可以与吞噬细胞结合，增强吞噬细胞的吞噬作用，调节中性粒细胞，还可加强机体细胞对革兰阳性和阴性细菌的吞噬作用［10-12］。（3）CRP参与凝血及血栓形成过程，刺激单核细胞表面组织因子的表达，而该因子是外源性凝血途径的重要启动因子，同时增加红细胞的聚集，参与凝血，促进血栓形成［13］。此外，CRP还有抗肿瘤、调节超氧化物和一氧化氮的释放等作用［14］。因此，CRP不仅是一种炎性标记物，且多数学者认为，hs-CRP在缺血事件的发生、发展中起到很重要的作用，部分研究证实，hs-CRP可作为缺血性脑卒中独立的预测及评价指标。

2 动脉粥样硬化与hs-CRP

自从1904年德国病理学家Marchand首次提出动脉粥样硬化一词以来，历经100多年的不断探索，人们对动脉粥样硬化的认识逐步深入。动脉粥样硬化早期内皮细胞损伤，内膜通透性增加，少量脂质入侵，在动脉内膜形成黄色脂质条纹。此时，内膜的平滑肌细胞呈灶性积聚，细胞内外有脂质沉积。随着病情进展，单核细胞和平滑肌细胞大量增生，吞噬细胞或泡沫细胞也增多。随着脂质的不断沉积和结缔组织的大量增生，脂质向内膜表面隆起，形成粥样斑块，周围纤维组织也逐渐增多，并在斑块表面形成纤维帽。如大量脂质逐渐坏死、崩解，纤维斑块发生溃疡、出血、钙化及附壁血栓形成，可引起管腔狭窄，从而引起血管疾病的发生。

近年来，人们认为动脉粥样硬化不但是由于代谢紊乱和脂质异常引起的一种疾病，其形成和发展是一种低级水平的慢性血管壁的炎症［15-17］，炎症是动脉粥样硬化的重要发生原因，贯穿了动脉粥样硬化斑块发生、发展的整个过程。这种慢性炎症反应是动脉粥样硬化的应答性反应，在动脉损伤早期有保护作用，但当损伤持续存在时则可能演变为过度的炎症，并促进斑块的发生发展［18］。而且，斑块内的炎症反应可使斑块表面纤维帽变薄，导致斑块破裂和血栓的形成［19］。在这过程中，巨噬细胞、平滑肌细胞及内皮细胞分泌许多炎性介质，如hs-CRP、血清纤维蛋白原、白细胞介素-6等［20］，引起许多研究者的兴趣，特别是超敏CRP备受大家关注。

CRP除了可促使巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞表达，还可增加动脉粥样硬化相关的炎症介质的表达［21］。此外，其还对人体血管内皮细胞有直接的致炎症效应，加速动脉粥样硬化的发展。Srirattana P等通过对90例确诊冠心病病人进行测定脉搏波传导速度及hs-CRP，发现脉搏波传导速度与hs-CRP显著相关，而脉搏波传导速度是反应大动脉僵硬度的可靠指标，表明hs-CRP作为一种炎性指标，可促使大动脉血管壁硬化［22］。另外，在一项对＞55岁的老年人随访6.5a的研究中也发现，hs-CRP较高预示动脉粥样硬化的进展，与颈动脉斑块评分与颈动脉内中膜厚度独立相关［23］。Baldassarre D［24］等通过meta分析发现颈动脉内中膜厚度与血浆hs-CRP呈正相关。CRP是炎症的非特异性生物标记物，而炎症在动脉粥样硬化和不稳定斑块的发展中起到很重要的作用。因此，hs-CRP升高可导致动脉硬化和血管疾病［25-27］。Carla Schulze Horn等通过对年龄＜55岁的3 092例受试者研究也发现，在CRP升高的患者中，病理性踝臂指数和周围血管疾病的发病率较高，hs-CRP与动脉粥样硬化呈独立正相关［28］。Corrado E和Noda H研究也发现，hs-CRP与动脉粥样硬化有明显关系［29-30］。虽然目前很多研究证实hs-CRP与动脉粥样硬化有关，但也有部分研究对两者之间的关系仍持否定态度。Mogelvang R等通过对494例心肌缺血或缺血性脑卒中的哥本哈根病人进行研究，发现患者的hs-CRP水平明显升高，但在与年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、肾小球滤过率及骨保护素等多变量分析中，hs-CRP与动脉粥样硬化非显著相关［31］。另有两项研究也表明，hs-CRP作为一种炎性指标，是否与动脉粥样硬化有关仍存在争议，需进一步研究［32-33］。

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要原因，大多数研究证明动脉粥样硬化患者hs-CRP浓度与血管病变程度明显相关，且性质稳定，因此，通过检测血清hs-CRP水平可在一定程度上反映动脉粥样硬化的进展情况。

3 hs-CRP与缺血性脑卒中

炎症在急性缺血性卒中的发病机制中起到很重要的作用，炎症反应可加重组织损伤，影响预后。因此，测定能反应炎症程度的炎性标记物将有助于预测急性缺血性卒中的发生、发展及预后。在众多炎性标记物中，hs-CRP是临床中应用最广泛的一个［34-35］。

大量研究表明，hs-CRP与心血管病有关。Heo JM等［36］经研究发现hs-CRP与心血管疾病独立相关。Ridker PM等［37］研究也表明hs-CRP水平升高是将来发生心血管事件的危险因素。另外，还有研究发现在健康人群中，如果hs-CRP增高将预示血管疾病的发生，如心肌梗死和脑卒中［38-39］。一项meta分析也表明，hs-CRP水平与心血管病、缺血性卒中及致命性血管疾病有关［40］。

近年来，很多学者在探讨hs-CRP与缺血性脑卒中的关系。Chei CL和Tanaka F等发现hs-CRP水平升高可预测近期缺血性脑卒中的发生［41-42］。另一项研究也发现亚急性期hs-CRP水平更能有效地预测缺血性脑卒中的功能残疾预后［43］。Seo WK等对428例24h内的急性缺血性脑卒中患者进行研究，证实hs-CRP水平和颈内动脉闭塞与早期神经功能恶化独立相关［44］。而另一项研究对96例急性缺血性卒中患者进行观察，发现hs-CRP水平与梗死面积有关，可作为评估缺血性脑卒中患者严重程度的血清学指标［45-46］。还有学者通过对100例缺血性脑卒中的患者进行研究，发现hs-CRP水平是急性缺血性脑卒中患者7d内死亡的预测因子［47］。Huang Y等通过对741例急性缺血性脑卒中的中国患者随访观察，发现hs-CRP＞3mg／L的患者在发病后3个月内病死率高，表明hs-CRP水平升高可预测患者3个月内全因病死率［48］。目前，虽然大部分研究证实hs-CRP与缺血性脑卒中有关，但仍有研究发现两者之间关系尚不明确。Iso H等通过对中年日本人的研究发现，CRP水平与心肌梗死有关，但与脑梗死的关系尚不明确［49］。因此，hs-CRP与缺血性脑卒中的关系仍需要进一步研究。

hs-CRP与缺血性脑卒中有关，机制可能与hs-CRP通过激活补体途径参与炎症反应，触发斑块破裂及局部血栓形成，调节血管紧张素和血管通透性，加重组织及神经元的损伤有关。既然hs-CRP水平升高可增加缺血性脑卒中的发生率，且可加重病情，使临床症状恶化甚至导致死亡。因此，应寻求降低hs-CRP的方法。有研究发现阿司匹林、ACEI类药物及他汀类药物可降低hs-CRP水平，从而进一步降低血管事件的发生［50-52］。而Tsai NW等通过对50例口服他汀类药物和50例未口服他汀类药物的患者进行研究，也发现他汀类药物可降低hs-CRP水平［53］。

4 研究展望

缺血性脑卒中的发病率越来越高，寻求其危险因素显得尤为重要。目前，许多学者发现hs-CRP是缺血性脑卒中的危险因素，认为高危患者应该加强血清hs-CRP水平的检测，为临床进行病因诊断、对症治疗以及评估预后提供依据。也有研究发现缺血性脑卒中急性期hs-CRP水平在不同梗死类型间存在差异，但其确切的临床意义和作用机制尚不十分清楚，因此，Hs-CRP对遗传研究和临床工作的意义还需进一步研究。动脉粥样硬化是一种慢性的炎症过程，而血清Hs-CRP作为一种炎性标记物，其水平变化与动脉粥样硬化斑块的组成或稳定性有关，但hs-CRP水平升高是否能提示短期内缺血性血管性疾病的发生，采取干预措施降低其水平能否避免血管疾病发生，仍将是今后需要解决的问题。

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