CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ基因与肺癌关系的研究进展

高峰，常福厚Δ，陈丽霞，白图雅，张健鑫，盛孝敏

(1.内蒙古医科大学药学院 药学院，内蒙古 呼和浩特,010110；2内蒙古精神卫生中心 精神科，内蒙古 呼和浩特, 010000)

CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ基因与肺癌关系的研究进展

高峰1，常福厚1Δ，陈丽霞2Δ，白图雅1，张健鑫1，盛孝敏1

(1.内蒙古医科大学药学院 药学院，内蒙古 呼和浩特,010110；2内蒙古精神卫生中心 精神科，内蒙古 呼和浩特, 010000)

细胞色素P4501A1（cytochrome P4501A1，CYP1A1）、细胞色素 P 4501 B 1（cytochrome P4501B1，CYP1B1）、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)以及碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）分别是芳香族化合物受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR）信号通路和缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF-1)信号通路的下游基因，这些基因的异常表达被认为与肺癌的发生、发展及血管的形成有着密切的关系。本文对CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ与肺癌的关系进行综述，旨在于为肺癌研究提供新思路。

细胞色素P 4501 A 1；细胞色素P 4501 B 1；血管内皮细胞生长因子；碳酸酐酶Ⅸ；肺癌

1.2 CYP1A1基因多态性与肺癌的易感性关系 烟草中含有大量的多环芳烃，因此国内外学者的研究主要集中在CYP1A1基因多态性与肺癌易感性的关系。但各地作者对不同地域，不同种族之间的研究结果报道不一致。吕晓丽等[8]采用等位基因特异性扩增法分析了216例汉族人群中116例肺癌患者CYP1A1 Exon7和GSTP 1 Ile 105 Val的基因多态性，结果显示CYP1A1 Exon7突变基因型为肺癌的可疑易感因素。常福厚等[9]采用PCR-RFLP技术，分析了原发性肺癌组和住院对照组(各163例)的CYP1A1、GSTM1 基因多态性、基因型分布频率和交互作用，得出结论：CYP1A1突变型和GSTM1突变型是内蒙古地区肺癌的易患因素，2者对肺癌的发生有协同作用。但López-Cima MF等人研究发现，在澳大利亚人群中CYP1A1，GSTM 1，GSTT1和GSTP1遗传基因的多态性与肺癌的发展无密切关联[10]。

2 CYP1B1与肺癌的发生关系

2.1 CYP1B1简介 细胞色素P4501B1(cytochrome P 4501B1，CYP1B1）属于 CYP1B 亚家族，CYP1B 亚家族是一个广泛存在于人体组织、以铁卟啉为辅基的蛋白质家族，大多数为单加氧酶[11]。许多研究表明CYP1B1与肿瘤有着密不可分的联系。Vasilis P等[12]通过qRT-PCR和酶活性测定法发现CYP1B1基因在膀胱癌和结肠癌等癌症的表达高于正常组织。

2.2 CYP1B1基因多态性与肺癌的易感性关系 CYP1B1基因多态性被认为与肺癌的发生有关。梁戈玉等[13]收集江苏汉族人群原发性肺癌患者227例（病例组），非肿瘤同期住院患者227例（对照组）。采用diASA AMP方法检测了病例组与对照组CYP1B1基因Leu 432 Val位点多态性，分析Leu 432 Val位点突变与肺癌易感性之间的关系，得出结论：CYP1B1 Leu 432 Val多态性可能是江苏汉族人群吸烟者肺癌发生的易感因素。

3 VEGF与肺癌发生关系

3.1 VEGF简介 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、又称血管通透因子，目前发现的 VEGF有 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、PLGF（placental VEGF）等至少 6种亚型。VEGF 具有增加血管通透性，促进内皮细胞的分裂、增殖，促进新的血管生成等作用[14-15]，与肺癌的发生、发展、转移及血管的生成有着密切的联系。

3.2 VEGF与肿瘤血管生成 当肿瘤生长到一定程度时周围组织不能供给足够的氧气和营养物质，这就需要缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF-1），它能使 VEGF-B 和PLGF等血管生成的因子表达增加进而促使肿瘤血管的形成[16]。董昕等[17]人采用免疫组织化学染色链霉素抗生物素蛋白过氧化物酶（sp）检测法，对76例人非小细胞肺癌的组织进行检测，发现在非小细胞肺癌中，VEGF-C是通过自分泌的方式作用于受体VEGF-3，促进肺癌组织生长，抑制分化。VEGF-C能够促进微血管、肺癌内淋巴管的形成，促使肺癌淋巴结转移。VEGF-C和VEGF-3表达增高、淋巴管密度增加是促使非小细胞肺癌发生淋巴结转移的重要原因。

3.4 VEGF信号通路与肿瘤的关系 VEGF发挥生物学活性是通过与其细胞表面受体特异性结合实现的。目前被报道的VEGF受体包括Flt-1，(也称血管内皮生长因子受体1，vascular endothelial growth factor 1，VEGFr-1)、Flk-1（激酶功能区受体，kinase domain receptor，KDR，也称 VEGFr-2）和VEGFr-3.1993年Flt-1被发现与血管生成有着密切的关系。经研究证实VEGFr2在VEGF的信号转导及血管内皮生成中起主导作用，它能够诱导肿瘤血管内皮细胞DNA合成和增殖[18]。

4 CAIX与肺癌发生关系

4.1 CAIX简介 碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）是新发现的碳酸酐酶家族的异构体之一，与肿瘤的乏氧代谢密切相关。CAⅨ是HIF-1 α的下游基因，当肿瘤处于缺氧情况时HIF-1 α就会调控CAⅨ，使肿瘤细胞能够维持相对正常的pH环境，从而保证肿瘤的正常生长[19]。

4.2 CAⅨ在肺癌中表达 周文斌等[20]采用免疫组织化学法检测84例非小细胞肺癌和20例正常肺组织切片中CAⅨ基因和VEGF基因的表达情况。结果显示，非小细胞肺癌组织中CAⅨ基因和VEGF基因的阳性表达率，高于正常肺组织，其差异有统计学意义(P＜0.01)，CAⅨ与VEGF的表达呈正相关(r＝0.405，P＜0.01)。得出结论：CAⅨ基因和VEGF基因可能通过某种方式发挥协同作用，保证肿瘤的正常生长。

严青等[21]采用免疫组化法，检测59例NSCLC和14例肺部良性病变病理切片中CAⅨ、HIF-1 α和VEGF的表达情况。结果显示，CAⅨ在NSCLC中高表达，其表达在不同病理类型存在差异，并且其差异具有统计学意义，鳞癌中CAⅨ的表达显著高于腺癌，P＝0.039；HIF-1 α的表达与组织分化程度呈负相关，P＝0.015。

5 AhR和HIF-1信号通路与肺癌的关系

芳香族化合物受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR）属于碱性螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）Per-Arnt-Sim 同源域(Per-Arnt-Sim homology domain，PAS)家族的转录因子。在 2，3，7，8-四氯-二苯并-对-二噁英（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，2，3，7，8-TCDD）的刺激下，AhR从细胞质中转运入细胞核中，与另一个蛋白AhR核转运蛋白（AhR nuclear transporter，ARNT）结合形成异二聚体，与下游靶基因如细胞色素(CYP1A1/CYP1B1)结合，使其表达异常，从而干扰动物的内分泌，引起免疫毒性，诱导癌症的发生[22]。

当机体处于低氧环境时缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor，HIF-1 α）与 HIF-1 β（即 ARNT）结合，调节其下游基因如血管内皮细胞生长因子以及碳酸酐酶Ⅸ等的表达，从而改善肿瘤缺氧环境促使肿瘤血管的生成。研究显示其与肺癌的发生、发展及血管的形成密切相关[23]。HIF-1 β/ARNT是AhR和HIF-1信号通路的枢纽蛋白，但国内未见文献报道关于这两条信号通路相互作用的文章，因此其是否存在相互关系我们不得而知，所以笔者认为今后对这两条信号通路的相互作用进行研究十分必要。

6 展望

肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤，其发病人数逐年上涨，严重威胁着人类的生命健康。加大肺癌机理的研究及加快抗癌药物的研发，意义十分重大。在以往的研究过程中我们发现CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ 基因与肺癌的发生、发展及转移有着密切关系，但鲜有文献对这几种基因间相互作用或AhR和HIF-1信号通路相互作用与肺癌的关系进行研究。所以我们在未来的研究过程中应当注重多个基因的相互作用和信号通路之间相互作用的研究，希望能为肺癌的治疗及抗癌药物的研发提供一条有效的途径。

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Research on the relationship between lung cancer and CYP1A1,CYP1B1,VEGF,CAIX genes

GAO Feng1，CHANG Fu-hou1Δ，CHEN Li-xia2Δ，BAI Tu-ya1，ZHANG Jian-xin1，SHENG Xiao-min1

(1. Department of Pharmacy, Inner Mongolia medical university, Hohhot 010110, China; 2.Department of Psychiatric, Inner Mongolia Mental Health Center, Hohhot 010000, China)

Cytochrome P4501A1, Cytochrome P4501B1,Vascular endothelial growth factorand carbonic anhydrase Ⅸ belong to the downstream genes of aryl hydrocarbon receptor (AhR)and hypoxia inducible factor 1(HIF-1)signaling pathways. The abnormal expression of those genes were regarded to associated with the occurrence，development and angiogenesis of lung cancer. In this paper, the relationship between CYP1A1，CYP1B1，VEGF，CAⅨ genes and lung cancer was summarized, which aims to provide new ideas for lung cancer research.

cytochrome P4501A1; cytochrome P4501B1; vascular endothelial growth factor ; carbonic anhydrase; lung cancer

Q 75

A

1005-1678(2014)02-0151-03

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的肿瘤[1-3]。尽管手术、化疗和放疗等医疗手段在不断进步，但肺癌的死亡率仍然很高，自2008年以来肺癌患者的存活率只有15%[4]。因此加大对肺癌发病原因的探讨，提高对肺癌的干预措施，降低肺癌的发病率和死亡率是非常重要的。流行病学研究发现，肺癌的发生不是由于单一基因的变异或缺失，而是许多基因及其它因素综合作用下产生的结果[5]。本文分别对 CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ与肺癌关系的研究进展进行阐述。

1 CYP1A1与肺癌发生的关系

1.1 CYP1A1简介 细胞色素P 4501A1（cytochrome P 4501A1，CYP1A1）是I相代谢酶，是代谢内外源性化合物的重要酶系，CYP1A1酶(I相代谢酶)共含有512个氨基酸。CYP1A1主要分布于肺组织，其次还存在于皮肤、胃肠道、淋巴组织和胎盘中。它的主要编码产物为芳烃羟化酶，是代谢活化许多前致癌物如多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAHs）、芳香胺等的主要酶类，多环芳烃等外源化合物经CYP1A1代谢后形成具有活性的致癌物，致癌物与核内DNA结合，引起癌基因激活或抑癌基因的失活，最终导致癌症的发生[6-7]。

国家自然科学基金（81160406，81260499）；内蒙古自治区自然科学基金（2011 MS 1113）

高峰，男，硕士在读，研究方向：生化与分子药理学，E-mail：gaofengardota@sina.com；常福厚，通信作者，男，博士，教授，研究方向：生化与分子药理学，E-mail：changfh@sina.com；陈丽霞，女，硕士，主任医师，研究方向：精神药理学，E-mail：clx001@sohu.com。