皮肤淀粉样变病的治疗进展

魏瑾 张宇 马国全 张建中

·综述·

皮肤淀粉样变病的治疗进展

魏瑾 张宇 马国全 张建中

淀粉样变病(amyloidosis)又称β原纤维病(β-fibrillosis)[1]，指特殊反应的淀粉样蛋白沉积于组织或器官，并导致所沉积的组织及器官有不同程度功能障碍的疾患[2]。仅累及皮肤者称为皮肤淀粉样变病(cutaneous amyloidosis)，可分为原发性和继发性。一般认为，原发性皮肤淀粉样变的发病机制是角质形成细胞变性后脱落到真皮乳头层导致淀粉样物质的形成[3]，继发性多为其他皮肤病在慢性病程中逐渐形成。该病在东南亚、中国、中东和南美洲较常见[4]。其临床类型包括苔藓样、斑状和结节状。苔藓样和斑状淀粉样变发生在同一患者称之为双相型淀粉样变[5]。皮肤淀粉样变病是一种难治的皮肤病。传统治疗多局部外用糖皮质激素和维A酸等，疗效不满意。近年来发现激光等治疗取得了良好的疗效，现就近年来有关皮肤淀粉样变病的治疗进展进行概述。

一、系统治疗

1.维A酸类药物：维A酸类药物可分为三代，具有多种复杂的药理作用。主要影响上皮组织的代谢，具有抑制角质形成细胞增殖和分化，促进上皮细胞的正常角化过程，并具有角质溶解等作用。常用于治疗皮肤淀粉样变病的维A酸类药物包括阿维A(acitretin)、阿维A酯(etretinate)及异维A酸。用法为 0.5 mg·kg-1·d-1口服，4 周为 1 个疗程，4 周后根据耐受情况调整剂量，达到最佳疗效后即可减量维持或停药。有关研究报道，口服阿维A治疗皮肤淀粉样变取得了良好的疗效[5-6]。Choi等[7]用维A酸类药物有效治疗2例皮肤淀粉样变病，但停药后症状在数周内复发，在每次复发时重新口服阿维A可在1～2个月内起效。

2.抗组胺药：瘙痒是皮肤淀粉样变的常见症状，为患者就诊的主要原因之一，因此选用抗组胺药有利于改善症状，提高患者的生活质量。第一代抗组胺药(如氯苯那敏，苯海拉明)因具有明显的镇静作用，适用于剧烈瘙痒影响睡眠的患者；第二代抗组胺药，如氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等，较第一代抗组胺药的镇静作用小，持续作用时间长。

二、外用药物

1.糖皮质激素：对于表皮和真皮的增生均有抑制作用，局部外用糖皮质激素一直是治疗皮肤淀粉样变病的一线治疗策略，目前尚无随机对照试验证实哪一种糖皮质激素疗效更好。常用于治疗皮肤淀粉样变的有强效激素(如糠酸莫米松、丙酸倍氯米松)，以及超强效激素(如卤米松、双醋二氟松、丙酸氯倍他索)。因糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和免疫抑制作用，其与维A酸制剂联合应用可减少单独外用维A酸制剂出现的局部红斑、刺激、瘙痒或烧灼感等不良反应，提高疗效[8]。

2.维A酸制剂：外用维A酸(如他扎罗汀，维A酸维E酯[9]等)可以抑制角质形成细胞的增生和变性，其与糖皮质激素联合外用，可减少后者的用量，缩短疗程，减少副作用发生的机会[10]。Terao等将维A酸维E酯外用于10例苔藓样淀粉样变的患者皮损，每日1次，观察其临床及病理变化，结果4例显著好转、2例明显好转、2例中度好转、2例效果不佳[8]。经维A酸维E酯治疗后，表皮肥厚减轻，囊包蛋白抗体(内披蛋白)、角蛋白1、10的表达下降，提示表皮分化的正常化。淀粉样蛋白沉积仍能在组织中检测到，甚至临床反应良好的患者亦能检测到。该研究认为，外用维A酸维E酯可以减轻苔藓样和斑状淀粉样变的临床症状，并使紊乱的表皮分化正常化。

3.他克莫司(tacrolimus)：属于钙调神经磷酸酶抑制剂，有较强的免疫抑制作用，其免疫抑制作用是环孢素的10～100倍，且其毒性作用远小于其他同类药物。Castanedo-Cazares等[11]用0.1%他克莫司软膏外用治疗苔藓样淀粉样变的患者，每日2次，2周后瘙痒显著减轻，2个月后斑块厚度明显改善，疗效良好。

4.二甲基亚砜(DMSO)：属一种常用的透皮促进剂。一项单中心、开放的前瞻性试验[12]对25例原发性皮肤淀粉样变病患者外用DMSO的疗效进行评估。患者用50%～100%DMSO，每日1次，12周，仅部分患者有效，而复发率为100%。Krishna等[4]观察了印度北部62例皮肤淀粉样变病的患者外用10%～100%DMSO的疗效，大部分患者的瘙痒、色素沉着及皮疹明显改善，但治疗后的组织学显示淀粉样蛋白沉积未见减少。

5.薄荷脑(menthol)：是一个古老的非处方外用药。在Fröhlich等[13]的研究中，用2%薄荷脑软膏局部外用治疗皮肤淀粉样变病，患者描述局部外用薄荷脑是其所接受过的最佳治疗。

6.水杨酸制剂：水杨酸局部应用具有角质溶解作用。一项研究提示，水杨酸可与甲状腺素运载蛋白(transthyretin，一种老年性全身性淀粉样变性相关的血浆同源四聚体蛋白)结合从而增加蛋白质的稳定性和抑制淀粉样原纤维形成[14]，因此可局部应用水杨酸封包治疗，从而溶解角质，促进肥厚的皮损恢复正常。

三、局部注射药物

结节性皮肤淀粉样变皮损内局部注射糖皮质激素可改善瘙痒症状，并使皮损变薄。虽然没有关于皮损内注射糖皮质激素对皮肤淀粉样变效果的特别研究，但该方案已被应用于临床，并且在部分患者中有效，是一种治疗方法。

四、光疗/光化学疗法

角质形成细胞是UVB的主要吸收体，已经证明，UVB照射可以影响角质形成细胞的凋亡，可下调表皮角质形成细胞中的一些细胞因子从而抑制角质形成细胞DNA的合成。通过研究发现，治疗剂量的NB-UVB能促进角质形成细胞骨化三醇的合成，新合成的骨化三醇抑制了表皮的增殖和分化，上述研究[15]可能是UVB治疗皮肤淀粉样变的机制之一。一项非盲平行对照研究中[16]，14例苔藓样淀粉样变患者半侧身体接受UVB(n=9)或PUVA(n=5)治疗，另半侧外用强效糖皮质激素作为对照，治疗8周后光疗侧皮损平均肥厚度和瘙痒的改善优于对照侧。接受UVB治疗的皮损肥厚度改善显著。UVB和PUVA治疗的皮损在瘙痒改善方面无差异。

五、激光治疗

近年来，不同类型的激光治疗已逐渐成为国际上治疗皮肤淀粉样变的新方法，用CO2激光治疗结节型淀粉样变取得了良好的疗效[17]。一项用Q开关Nd:YAG532 nm激光治疗的研究报道了1例49岁苔藓样淀粉样变的女性患者，激光参数：光斑4 mm，能量密度1.5 J/cm2，发射频率2.5脉冲/s。前额和腿部分别给予3次和2次治疗，间隔1个月。治疗区域活检显示淀粉样蛋白小球聚集和均一化。疗效可持续至治疗后9个月[18]。需注意这种治疗有引起色素沉着的风险。一项应用585 nm脉冲染料激光治疗的研究报道了1例53岁男性患者，苔藓样淀粉样变病程5年，接受2次585 nm脉冲染料激光治疗。参数：光斑直径7 mm，能量密度6.0 J/cm2。8周后再评估，虽然皮损未完全消退，但是瘙痒明显减轻，丘疹缩小。治疗后15个月，皮损仍持续存在[19]。最近一项研究报道了用长脉冲2 940 nm点阵剥脱性铒：YAG激光成功治疗1例苔藓样淀粉样变病[20]，患者为60岁女性，双腿患苔藓样淀粉样变15年，外用糖皮质激素及水杨酸制剂疗效不佳，用2 940 nm点阵剥脱性铒：YAG激光治疗，参数：光斑直径9 mm，能量密度1 400 mJ/cm2，每个光斑给予6～8次能量叠加，间隔3周治疗，第2次激光治疗后发现皮损明显改善，6个疗程后皮损消除率达95%，在最后1次激光治疗后6个月的随访中，皮损显著消除，无复发迹象，未用局部维持治疗。

六、手术治疗

1.切除术：局部较大的结节型淀粉样变可考虑切除[21]。

2.刮除术/磨削术：对于结节型淀粉样变较适用。有报道，磨削术能够有效地改善结节型淀粉样变的皮损，疗效较满意[22]。Harahap等[23]报道了应用刮除术成功治疗9例苔藓样淀粉样变，美容效果满意。因治疗过程是有创性的，故愿意接受该治疗的患者较少。

七、结语

一些疗法已在治疗皮肤淀粉样变中取得了肯定的疗效，而理想的治疗方案尚待进一步探讨。病因治疗在疾病的治疗中越来越重要，针对病因各个环节的靶向治疗已逐渐成为现代治疗的焦点，皮肤淀粉样变目前病因不明，其相关免疫机制的研究还在不断深入，相信今后将有更满意的治疗方案出现。

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2013-05-28)

(本文编辑：吴晓初)

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.02.027

100044北京大学人民医院皮肤科(魏瑾、张建中)；中国航天七三一医院皮肤科(张宇)；解放军总参信息化部门诊部(马国全)

张建中，Email：rmzjz@126.com