中药复方治疗高血压血管重构机制研究进展*

马记平，王 军

(1．河南大学药学院2011 级硕士研究生，河南 开封475000; 2．河南省中医药研究院，河南 郑州450004)

高血压血管重构(vascular remodeling，VR)是由于长期血压升高，血管壁对管腔内压力、流量变化及血管壁损伤而发生的一系列适应性结构和功能改变，累及全身组织器官，是高血压最终导致动脉硬化、冠心病、脑血管病及肾衰竭等并发症的病理基础。目前，高血压血管重构被认为是在遗传背景的基础上，异常血流动力学因素、体液因素、细胞增殖和凋亡失衡等共同作用的结果［1－6］。预防、减轻和逆转血管重构对保护高血压靶器官损伤具有重要意义。中药复方通过多途径、多环节、多靶点的综合调节，能够预防、减轻和逆转高血压血管重构。现将中药复方治疗高血压血管重构机制的研究综述如下。

1 改善异常血流动力学状态

周虹等［7］研究显示:天麻钩藤饮能明显降低原发性高血压患者24 h 血压，缓解血压波动产生的剪刀力，减轻血管内皮损伤，从而起到改善和逆转血管重构的作用。桑仙降压颗粒［8］通过调节细胞因子的释放，增加Ⅰ型跨膜糖蛋白CD34表达，减少细胞膜受体参与介导高血压机械力与其他致血管重构因子的信号，降低血压，抑制血管重构，减轻高血压的靶器官损伤。温胆片［9］(半夏、竹茹、茯苓、郁金、炙甘草、橘皮、党参)能明显降低高血压患者颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉峰值，增加动脉血流量，改善血流状态，减少血管阻力及搏动指数，说明温胆片可通过改变异常血流动力学因素而抑制血管重构。

2 调节体液因子

大多数生长因子、炎性因子和内源性缩血管物质具有独立促进血管平滑肌细胞(VSMC)生长的作用，且能够相互协同，如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子－β(TGF-β)、NE、表皮生长因子(EGF)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素－1(ET-1)、血栓素A2(TXA2)、胰岛素样生长因子－1(IGF-1)、IL-1、IL-6 等;而部分细胞因子和多数内源性扩血管物质具有抑制生长的作用，如一氧化氮(NO)、硫酸肝素、前列环素(PGI2)、钠尿肽(NPs)等。动脉内膜损伤后，局部血管紧张素转换酶(ACE)的表达及活性明显增高，导致局部AngⅡ生成增多，从而在血管重构过程中起重要作用。

新血府逐瘀汤(当归、生地黄、桃仁、红花、赤芍、川芎、何首乌、泽泻、枳实、生山楂)可升高自发性高血压(SHR)大鼠血清NO 浓度，降低血清AngⅡ浓度，降低左心室质量指数和胸主动脉中膜厚度等血管重塑相关指标，进而改善SHR 血管重塑［10］。镇肝熄风汤(怀牛膝、代赭石、生龙骨、生牡砺、生龟甲、生白芍、玄参、天冬、川楝子、生麦芽、茵陈、甘草)不仅可通过阻止VSMC Ca2+内流而具有降压效应，还可通过抑制肾素—血管紧张素系统，降低SHR 大鼠血浆及组织AngⅡ和ET 含量，改善血管重构［11－12］。复方丹参滴丸(丹参、三七、冰片)可通过一定程度的控制血压与抑制AngⅡ和ET-1的表达而达到改善血管重构的目的［13］。钩藤复方(钩藤、天麻、黄芪、丹参、决明子、牛膝、桑叶)能明显提高肾性高血压模型大鼠血浆内皮型NO 合酶(eNOS)活性和eNOS 蛋白表达，使NO 合成增加、抑制ET-1 等缩血管活性物质分泌，说明钩藤复方可通过调节血管活性物质的动态平衡、舒张血管平滑肌及降低外周阻力等综合作用，改善血管内皮功能［14］。天麻钩藤饮［15－16］不仅能有效降低肾性高血压大鼠血压，同时可通过降低血浆ET、AngⅡ水平，逆转高血压血管重构，明显改善中小血管的病理学改变。钟广伟等［17］研究发现:天麻、钩藤、石决明、牡砺、牛膝混合剂(平肝潜阳法)可通过上调血管脂联素表达而达到逆转动脉血管重构的作用。活血潜阳胶囊能减少bFGF 的表达，改善SHR 血管重建过程［18］。黄连清降合剂(黄连、钩藤、芦荟、泽泻等)对SHR 具有明显的降压作用，并可显著降低血浆肾素、AngⅡ及ET-1 含量，减少肾动脉中膜厚度/管腔半径、中膜面积/管腔面积，提示黄连清降合剂可通过调节肾素—血管紧张素而发挥其降压及防止血管重构作用［19］。芩丹胶囊(黄芩、黄连、钩藤、桑寄生、益母草、丹参、川芎、地龙等)具有清热平肝、活血化瘀的作用，对高血压引起的SHR 动脉损害与血管重构具有明显的保护和逆转作用，作用机制与降低血管局部AngⅡ含量，下调血管壁bFGF 和桥蛋白(OPN)mRNA 表达，抑制血管壁胶原网络重构有关［20－21］。

3 改善细胞增殖与凋亡失衡状态

血府逐瘀汤能有效减轻肺心病大鼠肺血管重构，其机制是通过调节ET-1 和NO 代谢起到抗平滑肌细胞增殖与凋亡的作用［22－23］。加味四物汤(川芎、当归、生地黄、白芍、地龙、怀牛膝、桑寄生)能通过抑制VSMC 增殖而逆转高血压血管重构［24］。在有效降压的同时，早期、长期联合运用复方丹参滴丸，可能通过减少基质金属蛋白酶－2(MMP-2)、ET-1 表达及增加层粘连蛋白表达来遏制血管VSMC 增长率，从而改善血管壁的重建和增厚［25］。王威等［26］研究发现:复方丹参(丹参、川芎、麝香)对VSMC 增殖及其原癌基因c-jun cDNA的表达，有明显的抑制作用。通脉颗粒(天麻、牛膝、白芍、丹参、川芎、葛根)对SHR 有降低血压及改善胸主动脉血管重构的作用。作用机制可能是通过抑制血管壁中层纤维组织增生，减轻VSMC 线粒体病理性改变，预防与逆转动脉血管重构，从而起到降压和靶器官保护的作用［27］。血清药理学［28］研究表明:活血潜阳胶囊能抑制AngⅡ诱导的VSMC增生，改善血管重构。芎芍胶囊(川芎总酚和赤芍总苷)可明显降低血浆AngⅡ水平，抑制VSMC 的迁移、增殖，促进VSMC 的凋亡，从而抑制血管重构［29］。动物实验证实:清热降压方(黄连、钩藤、泽泻)抑制SHR 胸主动脉重构机制与降低SHR 主动脉Ⅳ型胶原和转化生长因子а(TGFа)含量、抑制主动脉bFGF 表达、降低平滑肌细胞CD62P 含量和细胞间的黏附有关［30］。

4 调节细胞外基质代谢

研究［31］发现:血府逐瘀汤(川芎、当归、桃仁、红花、赤芍、牛膝、柴胡、桔梗、枳壳、生地黄、甘草)可通过非降压作用影响ET-1 及MP-3 的基因表达而干预高血压血管重建，联合运用伊贝沙坦，观察对SHR 大鼠颈动脉血管间质胶原重构的影响，表明联合用药能使胶原面积比等各项指标更接近对照组。芩丹胶囊(生黄芩、丹参、黄连、钩藤、川芎、地龙、益母草、桑寄生)具有抑制或逆转血管外膜重构的作用，其作用机制可能与抑制血管外膜I、Ⅲ型胶原、TGF-β1、MMP 和结缔组织生长因子的合成、分泌及抑制成纤维细胞向具有VSMC 特征的肌成纤维细胞转换有关［32－33］。葛汝青等［34］研究发现:芩丹胶囊通过抑制TGF-β1/ERK 和TGF-β1/Smad 信号转导通路，从而抑制动脉血管外膜Ⅰ、Ⅲ胶原的表达，具有拮抗作用的肾上腺髓质素也随之下降，进而达到改善和逆转血管外膜重构的目的。王博等［35－36］研究发现:芩丹胶囊对SHR 主动脉损害具有明显的保护和逆转作用，其机制可能与抑制血管壁bFGF mRNA 和OPN mRNA 的表达，降低局部AngⅡ含量、抑制VSMC 表型的变化，以及抑制血管壁胶原网络重构有关。钩藤复方能通过调节一系列血管活性物质的活性，进而直接或间接抑制血管壁OPN 和bFGF 的含量及其基因表达，减少二者对主动脉壁中膜VSMC 增殖、迁移和表型转化的影响，从而降低血管壁VSMC 的紧张性，抑制动脉壁中膜胶原的沉积，调节细胞外基质成分合成和降解的平衡，在分子水平和基因水平抑制并逆转高血压血管重构的病理进程［37］。

5 展 望

高血压病是当今社会常见的心血管疾病，严重影响中老年的健康。随着人们生活方式的改变，高血压的发病率呈现快速增长的趋势，据统计，全国现患病人数约为2．5 亿，几乎每10 个成年人中就有3 个高血压患者，患者的年龄也趋于年轻化。与高血压对人健康的危害相比，其并发症的危害更为严重。现代研究表明:高血压及心、脑、肾等靶器官损伤与VR 密切相关，高血压的治疗策略不仅局限于降低血压，更重要的是预防与逆转VR，延缓和减轻靶器官损伤程度。中药尤其是复方中药具有多途径、多环节综合调节的特点，在绝大多数情况下是通过多种途径发挥预防逆转VR 作用。

大量的实验证实，中药复方预防逆转高血压VR 的作用机制研究取得一定进展，为进一步的临床研究提供了依据，但尚存在以下不足之处:①中药复方预防与逆转高血压血管重构的研究绝大多数来源于动物实验，而针对人高血压血管重构的临床观察相对较少。②对疗效确切的降压中药复方尚缺乏系统、深入的研究。因此，应进一步开展大规模的动物实验和临床研究，结合现代医学检测手段和分子生物学等技术，加强中药复方防治高血压、保护靶器官及逆转血管重构的作用机制研究。

［1］Baumbach GL，Heistad DD．Remodeling of cerebral arterioles in chronic hypertension［J］．Hypertension，1989，13(6):968－972．

［2］王桂清．血液动力学在血管重构中的作用［J］．基础医学与临床，2004，24(3):264－268．

［3］Langille BL．Blood flow-induced remodeling of theartery wall［A］．In:Bevan JA，Kaley G，Rubanyi G，eds:Flow-Dependent regulation of vascular function［M］．New York NY:oxford，1995:277－299．

［4］Bound SJ，West KP，Heagery AM．Effects of protection from pressure on resistance artery morphology and reactivity in spontaneously hypertensive and Wistar-kyoto rats［J］．Circ Res，1991，68(5):1230－1240．

［5］陈宏，洪华山．高血压血管重构及高血压状态下的颈动脉血管重构［J］．中国组织工程研究与临床康复，2007，11(14):2724－2728．

［6］汪新良，何兆初，易家骥，等．替米沙坦对盐敏感性高血压大鼠血管重构的影响［J］．中国心血管杂志，2005，10(6):405－409．

［7］周虹，邢之华，刘卫平，等．动态血压分析天麻钩藤饮的降压效果［J］．湖南中医学院学报，2005，25(4):40－41．

［8］张蕴慧．桑仙降压颗粒对自发性高血压大鼠CD34 和心肌血管抑素蛋白密度表达的干预［J］．中国当代医药，2012，19(9):22．

［9］曾燕静，潘竞霞，刘柯兵，等．温胆片治疗痰浊型高血压患者颈动脉粥样硬化的血流动力改变［J］．内蒙古中医药，2008(2):10．

［10］张顺利，吉中强，纪文岩．新血府逐瘀汤对高血压大鼠血管重塑的影响［J］．齐鲁医学杂志，2012，27(2):136－138．

［11］孟云辉，吴艳霞，涂欣，等．镇肝熄风汤对自发性高血压大鼠血管紧张素II、内皮素的影响［J］．中国临床药理学与治疗学，2006，11(5):550－553．

［12］孟云辉，于慧卿，刘真，等．镇肝熄风汤对自发性高血压大鼠血管重塑的影响［J］．河北中医，2010，32(7):1065－1067．

［13］谢文艳，陈金水，吴天敏，等．复方丹参滴丸对自发性高血压大鼠血管重构的影响［J］．中西医结合心血管病杂志，2009，7(5):549－550．

［14］刘宇，魏国，张立德．钩藤复方对肾性高血压大鼠血浆中ET-1、NO 及主动脉VSMC 中eNOS 影响［J］．内蒙古中医药，2010，14(11):35．

［15］莫雪妮，杨益宝．加味天麻钩藤饮治疗高血压大鼠的实验研究［J］．辽宁中医杂志，2010，37(8):236．

［16］莫雪妮，杨益宝，黄绍湘，等．天麻钩藤饮对高血压大鼠血管重构的影响［J］．中国实验方剂学杂志，2011，17(9):149－152．

［17］钟广伟，李炜，陈民敬．天麻、钩藤、石决明、牡蝠、牛膝混合剂对高血压大鼠血管重构的影响［J］．中华高血压杂志，2008，16(9):812－816．

［18］苑素云，周端，顾仁樾．活血潜阳胶囊对自发性高血压大鼠血浆ET、AngⅡ及血管壁bFGF 分布的影响［J］．河南中医，2005，25(7):24－26．

［19］袁成民，丁书文．黄连清降合剂治疗高血压病的实验研究［J］．中国中医药信息杂志，2005，12(6):24－25．

［20］王博，张继东，冯进波，等．芩丹胶囊对自发性高血压大鼠血管重构及骨桥蛋白基因表达的影响［J］．南京中医药大学学报，2007，23(3):157－160．

［21］王博，张继东，姜虹，等．芩丹胶囊对自发性高血压大鼠主动脉损害的保护和逆转作用［J］．中国中西医结合杂志，2006，26(9):827－831．

［22］何飞，徐俭朴，鲍志坚，等．血府逐瘀汤对肺心病大鼠肺血管重构干预作用的实验研究［J］．中华中医药学刊，2013，31(3):632－634．

［23］何飞，徐俭朴，吴晓晖，等．血府逐瘀汤对野百合碱诱导肺血管重构大鼠ET-1、NO 的干预作用［J］．浙江中西医结合杂志，2011，21(11):765－767．

［24］毛秉豫，李宜明．加味四物汤对高血压血管平滑肌细胞增殖及血管重构作用的研究［J］．中华实用中西医杂志，2003，3(16):1528－1530．

［25］叶武，叶美颜，冯培芳，等．复方丹参滴丸对自发性高血压大鼠血管壁重建的干预及可能机制［J］．中国动脉硬化杂志，2007，15(3):181－184．

［26］王威，徐宗佩，刘红隐，等．中药对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用的研究［J］．天津中医学院学报，2003，22(2):23－25．

［27］金庆文，李莉芳，丛萃．通脉颗粒对自发性高血压大鼠血管重塑的影响［J］．中国民间疗法，2007，15(1):59－60．

［28］钱培刚．活血潜阳胶囊对血管平滑肌细胞增殖的影响［J］．上海中医药大学学报，2002，16(3):40－41．

［29］徐凤芹，徐浩，马鲁波，等．芎芍胶囊对动脉粥样硬化兔血管平滑肌细胞凋亡的影响［J］．中西医结合心脑血管病杂志，2008，6(7):794．

［30］孙敬昌，李运伦．清热降压方防治自发性高血压大鼠血管重塑机制研究［J］．山东中医药大学学报，2005，29(4):313－315．

［31］万新红，邓利芝，谭毅，等．血府逐瘀汤在自发性高血压大鼠颈动脉血管胶原重构及逆转中的意义［J］．中国动脉硬化杂志，2004，12(4):402．

［32］郭雪峰，张继东，姜红，等．芩丹胶囊对老年自发性高血压大鼠血管外膜Ⅰ、Ⅲ型胶原表达的影响［J］．中国中西医结合杂志，2010，30(11):1178－1182．

［33］吕怡静．芩丹胶囊抑制血管外膜重构的实验研究［D］．济南:山东大学，2013．

［34］葛汝青，张继东，黄山英，等．芩丹胶囊对老年自发性高血压大鼠血管外膜重构作用机制的研究［J］．上海中医药杂志，2011，45(3):62－66．

［35］王博，张继东，姜虹，等．芩丹胶囊对自发性高血压大鼠主动脉损害的保护和逆转作用［J］．中国中西医结合杂志，2006，26(9):827－831．

［36］王博，张继东，冯进波，等．芩丹胶囊对自发性高血压大鼠血管重构以及骨桥蛋白基因表达的影响［J］．南京中医药大学学报，2007，23(3):157－160．

［37］刘宇，魏国，金迪，等．钩藤复方对RH 大鼠动脉组织中OPN、bFGF 含量及mRNA 表达的影响［J］．辽宁中医杂志，2012，39(4):750－751．