恶性大脑中动脉梗死的诊治新进展

秦近近 殷竞争 滕军放

1）郑州大学第一附属医院神经重症科 郑州 450052 2）河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 郑州 450052

恶性大脑中动脉梗死（Malignant middle cerebral artery infarction，m-MCAI）是指大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）近端或颈内动脉远端阻塞，且短期内未能建立有效的侧支循环，导致的MCA 供血区完全性梗死，随后即可出现严重脑水肿，颅内压（intracranial pressure，ICP）升高，最终导致脑疝形成，甚至死亡，即使给予积极的药物治疗，病死率高仍达80%［1］。最近研究发现，早期去骨瓣减压手术（Decompressive hemicraniectomy，DC）可以明显降低病死率，改善患者预后。脑水肿一般发生在起病后48h之后，而目前研究提示，DC应在患者发病48h内尽早实施［2］。因此，尽早诊断m-MCAI对手术治疗非常重要。本文主要介绍m-MCAI早期诊断及治疗进展。

1 m-MCAI早期预测指标研究进展

1．1 临床因素 大量研究［3］表明，临床易进展成m-MCAI的风险因素有女性、既往高血压史、冠心病或充血性心衰，发病12h后收缩压＞180mmHg与恶性脑梗死可能相关性较大。24h内出现恶心呕吐症状也需要警惕m-MCAI，即使ICP不高。白细胞计数＞10×109／L也是恶性进展的可靠因子。美国国立卫生研究院的卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≥20分是预测m-MCAI进展的可靠因子，灵敏度100%，特异度78%。但由于NIHSS侧重于语言功能，可能会导致预测非优势半球梗死的敏感性降低。Krieger等［4］研究非优势半球梗死≥15分即可作为预测m-MCAI的临界值。Sykora等研究［5］发现，压力感受器敏感性降低可作为一个早期预测恶性脑水肿指标，但还未得到前瞻性试验证实。

1．2 影像学检查 CT 平扫对超早期脑梗死诊断意义较低，但反复的头颅CT 平扫对于预测脑梗的恶性进展非常重要［6］；即使无临床恶化，发病48h内反复行CT 平扫可及时发现恶性进展，如中线移位或出血转化，从而对治疗有指导作用。Hofmeijer等［7］纳入23 项研究做了Meta分析，发现CT 上病灶超过MCA 供血区50%以上，或灌注CT 上血流灌注缺损超过66%是恶性水肿形成的可靠的预测指标，其他预测因子包括MCA 高密度征、早期占位效应、其他血管同时受累、皮髓质密度差异减低、Wills环异常等。此外，灌注CT 检查提供了更准确的预测价值［8］，发病6h内脑血流缺损体积与脑脊液容量比值＞0．92可作为判断m-MCAI的临界值，其灵敏性及特异性均约为96．2%。

头颅磁共振成像（MRI）检查可显示超早期或早期脑梗死病变，弥散加权成像（diffusion weight imaging，DWI）示起病后14h内病灶＞145 mL 或表观弥散系数成像（apparent diffusion coefficient image，ADC）6h内＞82mL 是恶性进展的可靠预测指标［2］，敏感性分别为达100%和87%，特异性为94%和91%。Thomalla 等［9］研究发现，起病后6h 内DWI上脑损伤＞82mL也是恶性进展最有力的预测因子，特异性高达98%，敏感性约为52%；并提议DWI上6h内脑梗病灶在72～82mL就应视为一个恶性脑梗死的阈值，因其和较差的预后密切相关。为了弥补这个阈值的低敏感性，发病6h内，可同时进行CT 平扫。

1．3 神经生化标志物 脑梗死后，血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏与脑水肿有密切关系，一些特异的神经生化标记物与受损BBB 相关，其在血液中浓度变化可以预测脑梗后恶性水肿的进展［10］。S-100B 存在于神经胶质细胞中，Foerch等［3］发现血清S-100B 含量有助于早期m-MCA进展，其敏感性及特异性均较高，起病后24hS-100B＞1．03 μg／L时分别为94%和83%；研究［11］发现，血清S-100B浓度与脑梗体积及患者预后相关，48hS-100B≤0．37μg／L 预测预后良好的敏感性为87%，特异性为78%，并且独立于年龄、性别、卒中严重程度、病因及病灶侧。基质金属蛋白酶（Matrix metallopepteinases-9，MMP-9）是一种关键BBB 降解酶，MMP-9升高与脑水肿及脑梗后出血性转化相关［10］。细胞纤连蛋白（cellular fibronectin，c-Fn）几乎全部位于BBB血管内皮细胞表面，可特异性预测脑水肿或m-MCA 梗死。Joaquin等［12］研究发现m-MCA 患者血清中MMP-9和C-FN均显著增高，MMP-9＞140μg／mL 预测m-MCA 进展的灵敏度为64%，特异度为88%；而C-FN＞16．6μg／mL 的敏感性为90%，特异性100%。因此，C-FN 比MMP-9更准确地预测恶性脑水肿的进展。神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）主要位于神经元和神经内分泌细胞，研究［13-14］表明脑梗死后血清NSE 浓度与脑梗死体积相关，血清NSE 含量越高，梗死范围越大，且脑梗死后48h血清NSE含量与m-MCAI的相关性最大（r＝0．69，P＝0．021）。

2 m-MCAI治疗进展

m-MCAI患者最好在神经重症监护病房进行管理，大部分患者需要气管插管或机械通气。一般急性脑梗死治疗原则也同样适用于m-MCAI治疗。M-MCAI患者最严重的并发症是严重脑水肿导致ICP 升高、脑疝形成。因此，m-MCAI后脑水肿治疗，及时降低ICP是关键。

2．1 急性期溶栓治疗 在3～4．5h时间窗内，闭塞或狭窄MCA 或ICA 的成功再通，可以减少梗死的面积和挽救生命。但静脉溶栓实现m-MCAI狭窄或阻塞血管再通可能性不大［15］。一项PROACT 试验研究证实了发作6h内动脉内给药重组尿激酶原的安全性和可行性，结果发现再通率为66%，脑出血转化率为10%［3］。一项Meta分析结果表明，动脉内溶栓的血管再通率达46．8%，而预后好转率14．8%，预后良好13%。再通率和结果之间差异可能是由于卒中后实施动脉溶栓的时间延迟［16］。

2．2 一般治疗 （1）头部抬高：床头抬高30°可以促进脑静脉回流，降低ICP。但同时可能会降低脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）。Schwarz等［17］研究了这种体位对CPP与ICP的影响，结果其仅能轻度降低ICP，但可明显降低CPP，所以对于m-MCAI患者，不支持把抬高头部作为常规治疗，除非患者有明显的ICP危象。（2）过度通气：过度通气可降低CO2浓度，促使脑血管收缩，从而降低ICP。但对于急性脑梗死患者，血管收缩会进一步导致脑缺血损伤；同时，治疗停止会后出现血管反弹性扩张，导致ICP 升高。所以，过度通气只是一个暂时性治疗，一般不推荐常规使用［2］。（3）低温治疗：亚低温治疗具有神经保护作用，可减小脑梗面积，改善预后。Schwab等［18］研究了亚低温治疗在25位急性m-MCAI患者中的有效性及安全性问题。亚体温治疗在患者发病14h内给予，体温维持在33℃，持续时间48～72h，病死率为44%，幸存者3个月后预后较好，Barthel指数达70。随后许多临床试验证实了亚低温治疗具有相似的疗效，但目前还有许多安全性问题急需解决，如亚低温治疗常见的不良反应有心律失常、感染、凝血障碍以及复温时颅高压的反弹。（4）渗透治疗：渗透治疗的原理是建立跨越BBB 的渗透压梯度，使脑内组织液及细胞外液移出。渗透药物在完整的BBB上发挥理想的降颅压作用，但在大面积脑梗患者中，BBB完整性会受损，因此，渗透药物治疗脑梗死水肿时，可能会导致渗透压梯度逆转，加重脑水肿，尤其是在治疗骤停时；而此时，正常大脑半球周围BBB 仍是完整的，组织脱水较明显，从而加重组织移位［2］。因此，并不建议预防性渗透治疗。

甘露醇是目前应用最频繁的渗透药物，除了渗透作用外，甘露醇还具有神经保护作用，清除自由基、抑制细胞调亡及增加CPP作用。尽管甘露醇在临床应用很广泛，但关于其对脑梗死后严重脑水肿的作用还未被证实，一项Cochrane报告［19］综合分析了使用甘露醇对急性脑卒中水肿的作用，结果认为，目前还没有足够的证据来指导甘露醇在急性梗死的常规使用；最近的指南推荐（IIa级）使用甘露醇治疗恶性脑梗死患者的脑水肿［6］。

高渗盐水比甘露醇更容易通过BBB，是一种更有效的渗透剂。与甘露醇相比，高渗盐水不会导致血容量耗尽，最近几年其作为一种替代渗透剂的使用有所增加。然而，最显著的潜在的并发症是脑桥中央髓鞘溶解与停药后的低钠血症反弹。其他并发症包括电解质紊乱、充血性心力衰竭和心律失常。研究［2］发现，高渗盐水降低ICP 效果同样有效，甚至优于甘露醇，但目前高渗盐水治疗脑梗后脑水肿的临床实践数据有限。

其他药物如甘油、巴比妥类药物及类固醇激素都可明显减轻脑水肿，尤其是巴比妥类药物可通过降低脑组织代谢活性降低ICP，可治疗顽固性脑水肿［20］。但这些药物缺少随机对照临床试验，没有证据支持其在m-MCAI常规使用。

2．3 手术治疗 减压手术治疗m-MCAI脑水肿的原理是为水肿脑组织扩张提供额外空间，从而缓解颅高压，预防脑疝，并改善维持脑血流。但值得注意是即使没有明显脑水肿，大面积脑梗死仍可能会导致严重神经损害，显然这些病人不会受益于减压手术。减压手术主要是指切除适当的病灶侧大骨瓣以及硬脑膜成形术。切除梗死病灶并不可取，因为梗死灶与周围缺血半暗带的界限并不明确。围手术期并发症［2］包括感染、硬膜和硬膜外血肿、对侧硬膜下积液和低血压导致梗死的加重。晚期并发症如皮瓣下沉综合征、矛盾性脑疝、轴外积液、脑积水、慢性疼痛以及随着骨瓣减压在常规临床实践中的应用，硬膜下血肿日趋常见。

目前，循证医学并没有把DC作为治疗m-MCAI一项标准治疗，2007 年一项综合性研究［21］分析了发病48h 内行DC对60岁以下m-MCAI患者病死率及预后的影响，结果显示：（1）DC组患者病死率为29%，而非DC组达78%，绝对风险降 低（absolute risk reduction，ARR）50．3%（OR＝0．1，95%CI0．04～0．27）；（2）应用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale，MRS）评估患者术后1年的预后，MRS在术后1年时的分布也显著不同；DC组非或轻度残疾患者（MRS≤3）占43%，而非DC组仅有21%，ARR 22．7%（OR＝0．33，95%CI为0．13～0．86）；但DC组中度残疾（MRS＝4）患者的比例却增加到31%，而非DC组比例为2%；DC组重度残疾（MRS＝5）患者比例未见明显增加；（3）年龄及病灶大小对患者的预后有显著性影响，优势半球或非优势半球受累对患者预后未见明显差异。由此可见，发病48h内行DC 可显著降低患者病死率，明显改善患者预后。其中一项欧洲临床试验［21］把手术时间延长到发病后96h，虽然DC组患者病死率明显降低，但患者的预后未见明显改善。近年来，欧洲卒中组织在缺血性卒中指南（2008年出版）中建议，对于＜60岁m-MCAI患者在发病48h内可行DC（Ⅰ级推荐）［6］。

研究表明，DC 对于60 岁以下患者有益，但约40%m-MCAI患者年龄＞60 岁。近年 来，一些研究［22］发现，DC 同样可降低＞60岁的m-MCAI患者的病死率，但中重度残疾患者比例增加。先前大量试验研究一致认为，年龄是决定患者术后预后的关键因素，因此，DC的年龄限制能否往后推至60岁以后甚至80岁，还需多中心随机对照临床试验研究。

手术减压提高生存率，但会增加患者致残率，从而增加了患者家属及社会的负担。如何评估MCI患者的预后一直是有争议的问题。目前，临床上常用的MRS或其他量表，只是粗略地测量患者的神经功能恢复情况，偏重于患者的运动功能，但患者的语言功能、认知能力及心理等方面比运动功能更重要。近来一些研究［23］探讨了DC 后患者的生活质量及神经功能恢复情况，发现年轻患者有显著更好的功能预后，即使神经功能预后较差，病人及其家属仍表示接受。

综上所述，影像学检查是m-MCAI早期预测的可靠因素，头颅CT 显示超过50%MCA 供血区受累，DWI（发病后14h内）显示病灶体积＞145mL，ADC 或DWI（6h内）上病灶＞82mL，均提示脑梗死的恶性进展。此外，血清中一些神经生化标志物升高可预测恶性脑水肿发展，但目前还未被应用到临床实践。保守治疗很难有效控制m-MCAI后严重脑水肿，及时去骨瓣减压术并硬脑膜成形术可显著降低患者病死率，改善患者预后。但术后患者是否最终受益，以及手术时机问题仍未解决，需进一步研究。

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