头孢曲松钠静脉滴注致患儿肝功能异常1例

赵玉芬,周淑玲,王燕芬

（同济大学附属上海第十人民医院药剂科,上海 200072）

患者,女,14岁,因“右上腹胀痛伴恶心、呕吐1日”入院。既往有白癜风病史,否认药物、食物过敏史。入院后逐渐发展为阵发性绞痛,无肩背部放射痛,无寒战、高热,皮肤、巩膜无黄染。体格检查示体温（T）35.5 ℃,脉搏（P）90 次/分,呼吸（R）20 次/分,血压（BP）125/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神清,精神可,轻度贫血貌；全身皮肤黏膜无黄染,无色素沉着,无皮疹,无出血,无皮下结节；全身浅表淋巴结未及肿大,心、肺未见异常,全腹略紧张,中上腹压痛明显,轻微肌卫,反跳痛（＋）,腹部未及肿块,墨菲征（＋）,肝区叩击痛（-）,移动性浊音（-）,双肾区无叩痛,肠鸣音正常,四肢活动自如。实验室检查示白细胞（WBC）11.54 × 109/L,中性粒 细 胞 （N）75.7% ,血 红 蛋 白 （Hb）106 g/L,红 细 胞 比 积32.9% ,C 反应蛋白（CRP）2.95 mg/L,丙氨酸氨基转移酶（ALT）74 U/L,天门冬酸氨基转移酶（AST）128 U/L,总蛋白 58 g/L,白蛋白(ABL)378 g/L,总胆红素(TBIL)4.3 μmol/L,尿素氮（BUN）8.7mmol/L,肌酐（Cr）52.0 μmol/L,血钾 4.58mmol/L,血葡萄糖8.2mmol/L。血心肌标志物示超敏肌钙蛋白-T1.210 ng/mL,肌酸激酶同工酶(CK-MB)41.81 ng/mL,脑利钠肽前体 6658 ng/mL。心电图示窦性心动过缓、3度房室传导阻滞伴交界性逸博心律、V1-V4导联 ST段抬高0.05～0.1mV；心脏超声心动图检查示左室壁整体收缩活动减弱、左心功能减退,二尖瓣轻度返流、左室射血分数（LVEF）35%,三尖瓣轻中度返流,微量心包积液；胸部X线摄片示目前两肺未见明显活动性病变；上腹部CT示急性胆囊炎、胆囊周围有水肿渗出,右侧少量胸腔积液；盆腔CT示盆腔少量积液；腹部B超示胆囊壁毛糙增厚,肝、胰、脾未见明显异常,下腹部见无回声区,腹腔积液。入院诊断为急性胆囊炎；重症心肌炎,心肌损害。3度房室传导阻滞。由于患者心律失常、心肌损害,病情危重,随时有猝死可能。经心内科、外科重症监护室(SICU)会诊后于入院当晚18:00转入冠心病监护病房(CCU),于19:50植入临时起搏器。入院后予禁食,出现尿量少、血压偏低、出汗量较多。给予心电监护、大剂量多巴胺维持血压,氢化可的松琥珀酸钠50mg、每日1次静脉滴注控制炎症反应,果糖二磷酸10 g、每日1次静脉滴注营养心肌,还原型谷胱甘肽1.2 g、每日1次静脉滴注保护肝脏,注射用头孢曲松钠 （上海罗氏制药有限公司,批号为SH1606,规格为每支 2.0 g）2.0 g加入 0.9% 氯化钠注射液 100mL中每日1次静脉滴注抗感染。在头孢曲松钠用药后第2天,复查ALT 905 U/L,AST 818 U/L,γ-GT 73 U/L,ABL 31 g/L；用药后第 3 天,复查 ALT 1040 U/L,AST 818 U/L,γ-GT 97 U/L。考虑患者近日来除头孢曲松钠外未用过其他可影响肝功能的药物,且肝功能异常与头孢曲松钠用药具有时间相关性。立即停用头孢曲松钠,静脉滴注多烯磷脂酰胆碱465mg,天晴甘美100mg,还原型谷胱甘肽1.8 g,均每日1次,综合保肝治疗。综合治疗约2周后,复查 ALT 236 U/L,AST 62 U/L,γ-GT 80 U/L,ABL 38 g/L。

讨论:此例患者既往无肝病史,相关检查亦可排除病毒、乙醇等非药物因素引起的肝损害[1],除头孢曲松钠外并未同时使用过其他可引起肝功能损害的药物,在静脉滴注头孢曲松钠后出现肝酶谱的大幅升高且与基础疾病并无直接关系,而头孢曲松钠用药具有合理的时间关联性,停该药后经保肝治疗症状好转,故考虑肝功能异常为头孢曲松钠所致。

头孢曲松钠是第3代头孢菌素类药物中既有广谱杀菌作用,毒性又低且严重不良反应又少的优良品种。其不良反应通常与治疗剂量、疗程有关,常见的不良反应为消化道反应,包括腹泻、腹胀、腹痛、恶心、呕吐、结肠炎、味觉障碍等（发生率为3.45%）；因其胆汁浓度高,可引起肠道菌群失调或发生肠球菌或念珠菌所致的二重感染；血液系统不良反应通常发生于治疗10 d以上,总剂量20 g以上,包括白细胞下降、血小板减少、粒细胞下降、溶血性贫血、嗜酸性细胞增多等（发生率为14%）[2]；偶见儿童与青少年患者用药后发生症状性头孢曲松钙盐胆囊沉积,导致泥砂样胆结石[3]、胆汁淤积和急性胆囊炎等；急性肝肿大或肝脏转氨酶升高、黄疸为罕见不良反应。此例为青少年急性胆囊炎患者,应谨慎使用头孢曲松钠。由于头孢曲松钠组织渗透性良好,40%～50%以原形分泌于胆汁中排泄,其胆汁浓度远远高于血药浓度（20～150倍）,如排泄不畅或给药速率过快易使药物蓄积而导致肝毒性。虽然头孢曲松钠毒性较低,慢性肝病患者无需调整剂量,但若有严重肝、肾功能障碍或肝硬化则需调整剂量。建议在用药时发生急性严重肝功能损害时,应立即停药,并迅速给予保肝、降酶、利胆、稳定肝细胞膜等综合治疗措施,从而保护肝细胞、减轻肝毒性,尽快促进受损肝细胞的恢复[4]；同时加强营养治疗,积极处理通常可使肝功能恢复正常[5]。

在治疗过程中,对可能发生严重肝功能损害的高危患者,应严格按照药品说明书的要求合理、规范用药,用药期间严密监测高危因素（长期、大剂量用药,联合应用肝毒性药物,严重肝病史等）。建议临床医师和药师不仅要关注药物的疗效,而且要关注药物治疗期间可能发生的严重不良反应,确保用药安全、有效。

参考文献:

[1]陈雅敏,邹 琛.药物性肝损伤的因果评价方法[J].药物流行病学杂志,2011,20（3）:152-155.

[2]张瑶华,李 端.中国常用药品[M].上海:上海交通大学出版社,2006:59-60.

[3]程志英,史保权,王 莉.头孢曲松钠致胆囊结石的不良反应分析[J].中国医院用药评价与分析,2011,11（4）:373-375.

[4]朱 蕙,但菊开.药源性肝损害及其防治 [J].医药导报,2009,28（9）:1231-1233.

[5]邓 华,雷招宝.他汀类药物引起的肝损害 [J].药物不良反应杂志,2012,14（2）:88-91.