头孢曲松治疗梅毒的研究进展

刘宏业 韩 燕 尹跃平

·综述·

头孢曲松治疗梅毒的研究进展

刘宏业 韩 燕 尹跃平

青霉素是治疗梅毒的一线药物，头孢曲松凭借其理学、药代动力学特点和临床疗效，成为最有可能的青霉素替代药物。本文对头孢曲松治疗梅毒的进展进行了文献复习。

梅毒； 头孢曲松

梅毒是由梅毒螺旋体感染引发的慢性、多阶段性传播疾病。几乎可侵犯全身各器官，也可通过胎盘引起流产、早产、死产及胎传梅毒，或者长期潜伏，并可增加HIV感染的风险，是严重的全球公共卫生问题。由于尚无有效疫苗，抗菌素仍是梅毒治疗的重要手段。尽管青霉素是公认的一线用药，但却并不适用于所有患者，尤其是青霉素过敏者。头孢曲松属第三代头孢菌素，具有抗菌谱广、有效血浆浓度高，半衰期长(约8 h)，组织穿透力强，能通过胎盘屏障，对孕妇及胎儿危害小，中枢神经系统药物浓度高等特点。自1982 年世界卫生组织推荐应用头孢曲松治疗梅毒以来，已有不少临床研究显示了头孢曲松治疗梅毒的有效性。我国《性传播疾病临床诊疗与防治指南》(2014)明确将头孢曲松列为青霉素的替代性药物，用于治疗早期梅毒、神经梅毒、眼梅毒、晚期胎传梅毒和妊娠梅毒[1]。2014版欧洲梅毒诊疗指南建议头孢曲松可用于伴有出血性疾病的早期梅毒(包括一期、二期和早期潜伏梅毒)；对于神经、眼、耳梅毒，头孢曲松被列为二线治疗[2]。2015版美国性传播疾病治疗指南中建议对青霉素过敏的早期梅毒，潜伏梅毒及神经梅毒患者，可选择头孢曲松作为替代治疗[3]。截止目前，国内外已有不少学者对头孢曲松治疗不同类型梅毒的疗效进行了评价。

1 头孢曲松对早期梅毒的治疗

头孢曲松在不同类型梅毒的治疗中均显示出了良好的疗效，尤其是对于早期梅毒的治疗。王松挺等[4]将102例早期梅毒患者随机分为三组，A组给予苄星青霉素240万U，分两侧臀部肌肉注射，每周1次，共3次；B组给予普鲁卡因青霉素80万U，肌肉注射，每日1次，连用15日；C组给予头孢曲松1 g静脉注射，日1次，连用10日。发现三组的疗效无统计学差异，头孢曲松治疗组发生血清固定者明显低于苄星青霉素治疗组。表明头孢曲松可替代苄星青霉素和普鲁卡因青霉素用于早期梅毒的治疗。秦家碧等[5]采用荟萃分析评价了2012年以前国内头孢曲松治疗早期梅毒的临床随机对照试验，也得出了类似的结论，认为头孢曲松治疗早期梅毒疗效与苄星青霉素和普鲁卡因青霉素相当。Clement等[6]对1965年1月至2014年7月满足纳入条件的102篇文献进行了系统综述，发现在早期梅毒的治疗上，一些小样本研究证实头孢曲松肌肉注射的疗效与青霉素相当，其中大多数采用肌肉注射头孢曲松1～2 g，每日1次，共10～15天，血清学反应率可达65%～100%，治疗失败的通常是晚期梅毒或合并HIV感染者。

2 头孢曲松对潜伏梅毒、血清固定和血清复发梅毒的治疗

临床上，部分梅毒患者仅有血清学异常而缺乏临床症状。在不同情况下表现为潜伏梅毒、血清固定、血清复发。闫宁等[7]将88例潜伏梅毒患者随机分为观察组45例(早期潜伏梅毒23例,晚期潜伏梅毒22例)和对照组43例(早期潜伏梅毒22例,晚期潜伏梅毒21例)。观察组采用头孢曲松钠2 g/d,连用14 d,休息1周后苄星青霉素240万U,1次/周，连续3次；对照组应用苄星青霉素240万U,1次/周，连续3次；治疗后的第3，6，9，12，18，24个月复查RPR和TPPA，随访至治疗后的第24个月时，观察组中早期潜伏梅毒患者有16例血清RPR转阴，转阴率为69.57%，晚期潜伏梅毒患者有6例血清RPR转阴，转阴率27.27%；对照组中早期潜伏梅毒患者有8例血清RPR转阴，转阴率为36.36%，晚期潜伏梅毒患者有2例血清RPR转阴，转阴率为9.52%。发现头孢曲松钠联合苄星青霉素治疗早期潜伏梅毒的效果较单一使用苄星青霉素显著，表现在血清RPR阴转时间缩短，转阴率高，血清固定率降低，对晚期潜伏梅毒患者的治疗效果与单纯使用苄星青霉素没有差异。

汤海玲等[8]对60例非HIV感染的梅毒血清固定患者进行回顾性研究发现，头孢曲松治疗组在疗后3个月，6个月的治疗总有效率明显高于对照组。

在对梅毒血清复发患者的治疗上，陆星显[9]等对28例非HIV感染的血清复发患者(其中1例为早期无症状神经梅毒)给予静脉注射头孢曲松2 g，每日1次，共14 d的治疗，疗后12个月RPR滴度下降4倍的有24例，转阴的有22例，所有病例均未出现血清和临床复发。

以上研究表明头孢曲松对早期潜伏梅毒、血清固定、血清复发的梅毒治疗均表现出较好的疗效。

3 头孢曲松对神经梅毒(眼梅毒)、妊娠梅毒和胎传梅毒的治疗

神经梅毒、妊娠梅毒和胎传梅毒均是临床上比较棘手的情况，约25%～60%的早期梅毒患者存在中枢神经系统受累，多无临床症状。约10%的三期梅毒患者发生神经梅毒。在治疗神经梅毒方面，于增照等[10]将确诊的28例无症状神经梅毒和4例梅毒性脑膜炎随机分成两组，均住院接受治疗，其中头孢曲松钠组17例，予头孢曲松钠2 g/d静脉滴注，连续14 d；青霉素组15例，应用水剂青霉素治疗，400万U/次静脉滴注，每4 h 1次，连续14 d。两组疗效无统计学差异，表明头孢曲松钠是治疗早期神经梅毒的有效药物。衡鲲[11]回顾分析了12例神经梅毒使用青霉素与头孢曲松治疗的疗效比较，发现头孢曲松治疗组6例血清学及脑脊液TRUST明显改善，临床症状均好转，仅1例血清学脑脊液TRUST无变化；而青霉素组1例血清学脑脊液TRUST有好转，2例血清学脑脊液TRUST无变化，2例复发，表明头孢曲松治疗神经梅毒能明显改善脑脊液和血清学指标。Veys等[12]报道了1例二期眼梅毒患者应用头孢曲松治疗有效的病例：患者男，59岁，表现为右眼亚急性视野缺损，实验室检查确诊为眼梅毒，给予静脉注射头孢曲松2 g/天，连续14 d后眼底达到完全功能性恢复。

任何阶段的妊娠梅毒均可通过胎盘传染给胎儿，特别是早期妊娠梅毒的胎传风险最高，导致流产、死产和先天性梅毒等，危害极大。因此一旦发现，均应接受正规治疗。张长英等[13]选择2006年2月至2012年12月住院分娩的妊娠梅毒孕妇160例分别应用苄星青霉素、头孢曲松、阿奇霉素治疗，比较治疗后新生儿结局，结果显示妊娠早期(<12周)接受苄星青霉素治疗组足月产率最高，达90%。新生儿先天梅毒发生率应用苄星青霉素治疗组为13.6%，应用头孢曲松治疗组为20.0%，两组差异无统计学意义。孙静茹[14]将100例梅毒孕妇随机分为头孢曲松钠治疗组及苄星青霉素治疗组，每组50例。对比两组患者先天梅毒的发病率。结果头孢曲松钠与苄星青霉素在预防先天性梅毒的效果方面无统计学差异。程寄吾等[15]将146例胎传梅毒患儿分为青霉素治疗组与头孢曲松治疗组，观察两组分别在第1、3月龄的RPR、IgM-TPPA转阴率及显性梅毒患儿的临床治愈率，发现青霉素组无论在 RPR滴度下降幅度还是 IgM-TPPA转阴率方面皆明显优于头孢曲松组。以上研究表明头孢曲松用于神经梅毒和妊娠梅毒是安全有效的，而对早期胎传梅毒的治疗尚需进一步的论证研究。

4 头孢曲松在晚期梅毒及合并HIV感染中的应用

Schummer等[16]报道了1例应用头孢曲松成功治疗合并HIV及HCV感染的晚期梅毒病例：男性患者，49岁，头面、四肢出现结节性皮损数周，组织病理学和血清学确诊为三期梅毒，患者在接受静脉注射头孢曲松14 d后皮损消退。Psomas等[17]回顾分析了116例早期梅毒的患者，所有患者中80% HIV-1阳性，15.5%为早期潜伏梅毒，17.2%表现为二期梅毒伴神经或眼症状，52例给予苄星青霉素治疗，49例接受头孢曲松治疗，发现血清学反应时间是同步的，并认为头孢曲松可以作为合并HIV感染的早期梅毒患者的青霉素替代治疗。Spornraft-Ragaller等[18]回顾性分析了24例合并HIV感染的梅毒患者的治疗效果，其中12例患者接受了不同剂量的青霉素治疗至少两周，另外12例患者被给予静脉注射头孢曲松1～2 g/d，共10～21 d的治疗。疗后3个月，接受青霉素治疗的全部12例患者VDRL滴度下降≥4倍；接受头孢曲松治疗的患者中有11例VDRL滴度降低≥4倍。疗后6个月，91%的患者滴度转阴。表明在合并HIV感染的梅毒治疗上头孢曲松和青霉素的疗效相当。

3 结语

综上所述，近年来国内外绝大多数关于头孢曲松治疗梅毒的研究均表明该药对不同类型梅毒，特别对于早期梅毒有较好的治疗作用，表明其可作为青霉素的替代药物。但必须注意到头孢曲松同样也存在过敏的问题，并与青霉素间存在约5%～10%的交叉过敏，在对此类患者的治疗上应当慎重。另外不同国家和地区的诊疗指南对头孢曲松的使用建议并不统一，这可能导致治疗的混乱。与我国指南相比，欧美诊疗指南对头孢曲松治疗梅毒的建议显得更为谨慎。美国指南同时强调了这种应用的局限性：一方面由于头孢曲松治疗梅毒的有效剂量和疗程尚不明确；另一方面，缺少大样本的临床随机对照试验来支持其在梅毒治疗中的作用[19]，关于其抗梅毒螺旋体的基础性研究则更为少见。需要强调的是，头孢曲松作为第三代头孢菌素的代表药物，尽管抗菌谱广泛，但国内外的药物说明书中均未提及头孢曲松的抗梅毒螺旋体作用，适应症中也未涉及到梅毒的治疗。这一方面提示我们要在应用头孢曲松治疗梅毒的临床实践中提高警惕，对使用头孢曲松替代青霉素治疗的患者要进行严密的血清学及临床随访；另一方面也表明亟待开展关于头孢曲松治疗梅毒的基础性研究和大规模的随机对照试验，明确头孢曲松治疗梅毒的最佳剂量及疗程，验证头孢曲松的抗梅毒螺旋体作用及其治疗梅毒的价值。

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(收稿：2016-04-04 修回：2016-05-16)

Update of syphilis treatment with ceftrixone

LIUHongye,HANYan,YINYueping.

InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China

YINYueping,E-mail:yinyp@ncstdlc.org

Penicillin is the first line drug in the treatment of syphilis. However, by virtue of brilliantly pharmacological and pharmacokinetic characters, ceftriaxone will be the most likely to become the substitute for penicillin in syphilis treatment. The update of ceftriaxone in the treatment of syphilis was reviewed.

syphilis; ceftriaxone

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，南京，210042

尹跃平，E-mail: yinyp@ncstdlc.org