拉莫三嗪与丙戊酸钠先后致皮疹、红细胞巨幼化及高敏综合征

梅 昕，童 波，郭玲玲，刘立民（.武警江西总队医院药剂科，江西 南昌 000；.江西省人民医院呼吸内科，江西 南昌000；.江西省人民医院药剂科，江西 南昌 000）

·病例监测·

拉莫三嗪与丙戊酸钠先后致皮疹、红细胞巨幼化及高敏综合征

梅 昕1，童 波2，郭玲玲2，刘立民3（1.武警江西总队医院药剂科，江西 南昌 330001；2.江西省人民医院呼吸内科，江西 南昌330030；3.江西省人民医院药剂科，江西 南昌 330030）

1例64岁男性患者，因癫痫反复发作口服丙戊酸钠（500 mg，bid）及拉莫三嗪（25 mg，qd）进行治疗，30 d后因发热、皮疹、抽搐、行走障碍入院。骨穿刺结果提示红细胞形态呈巨幼化，予氯雷他定（10 mg，qd，po）及复方甘草酸苷（60 mg，qd，ivgtt），停用拉莫三嗪，改用口服丙戊酸钠（早上750 mg，下午500 mg）抗癫痫，12 d后患者病情好转出院，继续服用丙戊酸钠抗癫痫。2 d后患者皮疹及发热再次加重入院，予甲泼尼龙（40 mg，bid，ivgtt）、氯雷他定（10 mg，qd，po）及复方甘草酸苷（60 mg，qd，ivgtt），停用丙戊酸钠改用苯巴比妥钠（100 mg，bid，im）抗癫痫治疗，20 d后改为苯巴比妥钠（30 mg，bid，po），期间患者发热及皮疹消退、肝功能恢复，于第22天出院。

拉莫三嗪；丙戊酸钠；癫痫；皮疹；高敏综合征

1 临床资料

患者，男性，64岁，2011年因脑膜瘤行肿瘤切除术，2012年7月无明显诱因突发神志不清、四肢抽搐、双眼向左侧凝视，持续3 ～ 5 min，此后上述症状多次发生，偶尔缓解后有胡言乱语、恶心、呕吐等症状。多次在我院神经内科治疗，诊断为癫痫（全面强直阵挛发作），给予卡马西平（400 mg，bid）治疗好转后出院。2013年4月再次发作，改用口服丙戊酸钠（500 mg，bid）及托吡酯（25 mg，bid）抗癫痫治疗。2013年8月17日患者再次出现神志不清、口吐白沫等症状入住我院，给予丙戊酸钠（杭州赛诺菲制药有限公司，批号791，500 mg，bid）及拉莫三嗪（葛兰素史克制药公司，批号zj0231，25 mg，qd）抗癫痫治疗，8月31日患者好转出院，在家继续依此抗癫痫治疗方案。患者于9月18日无明显诱因突发畏寒、头晕、抽搐，存在交流障碍，对答不切题，谵妄，且步态不稳，行走时身体向左侧倾斜，数小时后自行缓解。19日中午再次出现上述症状并发热，体温至38.7 ℃后入院，诊断为癫痫（全面强直阵挛发作）。入院检查发现患者前胸及背部皮肤泛红，手臂及四肢散在粒状红疹，无瘙痒感。生化检查示肝肾功能正常，血常规示:WBC 8.9×109·L-1，N 65%，M 14%，予头孢美唑钠（2 g，bid，ivgtt）治疗。第2天皮疹加重，全身多处出现针尖状红疹，立即停用拉莫三嗪并将抗癫痫药改为口服丙戊酸钠（早上750 mg，下午500 mg），并加用氯雷他定（10 mg，qd，po）抗过敏，复方甘草酸苷（60 mg，qd，ivgtt）护肝治疗，于第3天停用头孢美唑钠。9月22日骨穿刺结果提示粒系成熟欠佳，红细胞呈巨幼相改变，单核细胞比例升高。更换药物后患者皮疹逐渐消退，未见癫痫发作，9月30日复查肝肾功能正常，血常规示WBC 8.3×109·L-1，N 67%，M 11%，于当天出院。

10月2日凌晨04:00患者再次出现发热，体温最高达38.9 ℃，伴有四肢抽搐，神志不清，持续约1 min，全身出现皮疹且较上次加重，再次入院就诊。检查发现患者胸背部、四肢、臀部出现弥漫性点状红色皮疹，面部呈红黑色伴大量白色皮屑剥脱，口腔黏膜溃疡，双唇可见大疱，张口受限，双眼黏膜充血，有淡黄色分泌物，全身无明显瘙痒感。实验室检查示肝肾功能正常，血常规示:WBC 8.1×109·L-1，N 65%，M 15%，予甲泼尼龙（40 mg，bid，ivgtt）、氯雷他定（10 mg，qd，po）及复方甘草酸苷（60 mg，qd，ivgtt），停用丙戊酸钠改用苯巴比妥钠（100 mg，bid，im）抗癫痫治疗。10月8日肝功能示:ALT 89 IU·L-1，AST 125 IU·L-1，GGT 311 IU·L-1，ALP 179 IU·L-1。经治疗后面部表皮剥脱逐渐好转，全身皮疹消退伴表皮剥脱，口腔溃疡愈合。10月16日将甲泼尼龙调整为40 mg，qd，ivgtt。10月22日复查血常规大致正常，肝功能示:ALT 25 IU·L-1，AST 18 IU·L-1，GGT 52 IU·L-1，ALP 115 IU·L-1，将苯巴比妥注射液改为片剂30 mg，bid，于10月23日出院。

2 讨论

患者首次入院时除癫痫发作外，不良反应主要表现为全身性粒状皮疹，此前使用的药物为拉莫三嗪联合丙戊酸钠，由于丙戊酸钠已使用5个月，期间均未见明显不良反应，因而考虑该例不良反应与拉莫三嗪相关。

拉莫三嗪是通过调控Na+通道，稳定膜电位以及抑制谷氨酸的兴奋性而发挥药效的新型抗癫痫药物，随着临床应用的日趋广泛，有关不良反应的报道也日益增多。拉莫三嗪最常见的不良反应为皮肤损害，占87.96%[1]。相关大规模临床观察报道在众多抗癫痫药物引发的皮肤系统不良反应中，以拉莫三嗪所占比例最高，约为11.11%[2]。该患者服用拉莫三嗪约30 d，与文献[3]报道的8周之内结果相符合。该患者入院体格检查即发现皮疹，第2日加重，与入院后使用的药物无明显时间关系，属于拉莫三嗪已知的不良反应，且停药后症状缓解，因此关联性评价结果为很可能。

红细胞在体内成熟的过程与叶酸的作用密切相关，当叶酸缺乏时，脱氧胸苷酸、嘌呤核苷酸的形成及氨基酸的互变受阻，使得红细胞内DNA合成减少，细胞的分裂成熟发生障碍，形成畸形的巨幼红细胞，继而造成巨幼红细胞性贫血[4]。拉莫三嗪为叶酸的拮抗剂，该药品说明书中记载5年长期实验未发现对红细胞的叶酸浓度有明显影响，但国外有报道其会影响孕妇体内维生素B12及B6水平，进而导致胎儿神经系统缺陷[5]。本例患者骨穿刺结果提示红细胞形态呈巨幼化，由于丙戊酸钠血液系统不良反应的发生机制与红细胞形态异常无相关性，且无此类不良反应的报道，因此应属于拉莫三嗪新的药品不良反应。由于缺乏此类药品不良反应的病例报道，因此关联性评价结果为可能。

抗癫痫药物高敏综合征（antiepileptic drug hypersensitivity syndrome，AHS）是一种抗癫痫药物所致的变态反应，主要表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大和内脏器官受累，严重者可出现重度肝损害或中毒性表皮松解症[6]。患者第2次入院时所表现的不良反应为明显的发热及皮疹，6 d后生化结果提示肝功能异常，属于迟发性肝功能受损，符合AHS的评判标准。由于再发加重时患者仅服用丙戊酸钠，虽然既往用药中有丙戊酸钠治疗史，但与此次相比剂量发生了变化，这可能是引发迟发性超敏反应的原因，且本例患者与辜蕊洁等[7]报道的高敏综合征起病过程类似，根据此例不良反应与丙戊酸钠使用时间的相关性及治疗缓解的过程变化，关联性评价结果为很可能。

抗癫痫药物引发的重型药疹均有一定的潜伏过程，皮疹程度不一，从轻型麻疹样药疹至重型斯-约综合征（Stevens-Johnson syndrome）。处置原则除立刻停用致敏的抗癫痫药物外，可使用皮质类固醇激素、抗组胺药物、抗感染、护肝以及纠正水电解质紊乱等治疗，皮疹均可治愈，愈后可通过更换抗癫痫药物或改变原有的给药剂量而达到控制癫痫发作的目的[8]。笔者以拉莫三嗪与丙戊酸钠先后引发的新型、严重不良反应及其治疗过程为例，为广大医务人员提供借鉴和参考，以不断提升临床合理用药水平和药学服务质量。

[参考文献]

[1]袁洪波，朱毅，陈力.拉莫三嗪片不良反应回顾性分析[J].现代预防医学，2012，39（22）:6088-6090.

[2]Wang XQ, Lang SY, Shi XB, et al. Antiepileptic drug-induced skin reactions: a retrospective study and analysis in 3793 Chinese patients with epilepsy[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2012, 114(7): 862-865.

[3]刘文丽，李红健，于鲁海，等.拉莫三嗪致斯-约综合征及相关文献分析[J].中国医院药学杂志，2012，32（18）:1490-1493.

[4]孙定人，张石革.维生素M（叶酸）缺乏症（巨幼红细胞贫血）与补充维生素M[J].中国药房，2003，14（8）:511-512.

[5]Candito M, Guéant JL, Naimi M, et al. Antiepileptic drugs: a case report in a pregnancy with a neural tube defect[J]. Pediatr Neurol, 2006, 34(4): 323-324.

[6]Ginory A, Chaney-Catchpole M, Demetree JM, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) in an adolescent treated with lamotrigine[J]. J Pediatr Pharmacol Ther, 2013, 18(3): 236-240.

[7]辜蕊洁，马秀伟，封志纯.丙戊酸钠致抗癫痫药高敏综合征1例[J].儿科药学杂志，2012，18（12）:62-63.

[8]陈子怡，周列民，周珏倩，等.抗癫痫药物所致重型药疹及危险因素分析[J].医学信息，2006，19（11）:1989-1990.

Rash, megaloblastic and hypersensitivity syndrome caused by the use of lamotrigine and valproate

MEI Xin1, TONG Bo2, GUO Ling-ling2, LIU Li-min3（1. Department of Pharmacy, Jiangxi Provincial Corps Hospital of Chinese People′s Armed Police Force, Nanchang 330001, China; 2. Department of Respiratory, Jiangxi Provincial People′s Hospital, Nanchang 330030, China; 3. Pharmacy Department, Jiangxi Provincial People′s Hospital, Nanchang 330030, China)

A 64-year-old male patient was given valproate (500 mg, bid) and lamotrigine (25 mg, qd) for 30 days because of epileptic recurrent seizures. The patient was admitted to hospital for fever, rash, convulsions, walking disorders. Bone biopsy test indicated megaloblastic erythrocytes. Loratadine (10 mg, qd, po), compound glycyrrhizin (60 mg, qd, ivgtt) were given and lamotrigine was stopped immediately. Valproate was administrated orally 750 mg in the morning and 500 mg in the afternoon to treat epilepsy. The condition of the patient improved after 12 days, and the patient took valproate when he was discharged from hospital. Two days later, the patient was admitted to hospital because of the aggravated rash and fever. Methylprednisolone (40 mg, bid, ivgtt), loratadine (10 mg, qd, po) and compound glycyrrhizin (60 mg, qd, ivgtt) were given immediately, the valproate was stopped, and the phenobarbital (100 mg, bid, im) was given to treat epilepsy. After 20 days, phenobarbital injection was adjusted with oral dosage form (30 mg，bid，po). The fever and rash disappeared, while the liver function of the patient recovered, fi nally the patient discharged on the 22ndday.

Lamotrigine; Valproate; Epilepsy; Rash; Hypersensitivity syndrome

R969.3

B

1672 – 8157(2014)02 – 0125 – 03

2013-11-19

2014-02-26）

刘立民，男，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail:ljx_200122@163.com

梅昕，男，药师，主要从事临床药学工作。E-mail: mitfx1987@sina.com