1例多脏器功能障碍患者的药学监护

徐丽婷，贾 雄，杜 慧，孙爱军，巩慧敏，贾正平（兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃 兰州 730050）

多脏器功能障碍是指在严重感染、严重创伤、失血性休克以及大手术等严重侵袭下，在过度应激反应和过度炎症反应基础上肺、肾、肝、消化道、心脑及血液系统等生命脏器中两个或两个以上同时或相继出现功能障碍或衰竭的一种临床综合征。多脏器功能障碍病情错综复杂，病因繁多，有感染和非感染因素，病死率高[1]。本文主要探讨临床药师参与1例多脏器功能障碍患者治疗过程中的药学监护，为临床用药提供参考。

1 病例概况

患者，女性，22岁，身高167 cm，体质量52 kg。入院3 d前，进食后出现恶心、呕吐、腹痛、胸闷症状，呕吐物为胃内容物，无咖啡样物，非喷射状，腹痛以上腹部为主，阵发性绞痛，伴发热，最高体温39 ℃。患者自服“奥美拉唑、甲氧氯普胺、多潘立酮、霍香正气水”，静滴头孢曲松1 g、左氧氟沙星0.2 g各一次，恶心、呕吐、腹痛症状逐渐缓解。但患者随之出现心悸、乏力、气短、咳嗽，遂就诊于我院心血管内科，门诊心电图提示窦性心率（HR 134 次·min-1），左束传导阻滞，以“心律失常、室性心动过速”收住。否认肝炎、结核病史，否认药物、食物过敏史。无疫区疫水接触史，无饮酒、吸烟史。

入院查体：T 38.0 ℃，R 22次·min-1，BP 100/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。急性面容；双肺呼吸音粗；HR 148 次·min-1，律齐；上腹压痛，无反跳痛、肌紧张，肝区叩痛，Murphy's征（-）；双下肢无浮肿。血常规示：WBC 8.58×109·L-1，N 74.5%；生化示：ALT 3290 IU·L-1，AST 2854 IU·L-1，LDH 3577 IU·L-1，CK 926 IU·L-1，CK-MB 67 IU·L-1。胸片提示右下肺肺部大量渗出。初步诊断：肝功能不全、重症心肌炎、肺部感染。

2 药物治疗经过

患者入院初期气短，不能平卧，给予无创呼吸机呼气末正压通气辅助呼吸，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音，结合各项指标诊断为：1）严重脓毒症；2）重症肝炎；3）重症肺炎；4）重症心肌炎，心律失常（室性心动过速），心力衰竭Ⅲ度。先后给予头孢曲松钠、亚胺培南西司他丁钠、利奈唑胺及哌拉西林他唑巴坦钠抗感染治疗；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、乌司他丁抗炎；复方甘草酸苷、门冬氨酸钾镁、还原型谷胱甘肽保肝；去乙酰毛花苷、美托洛尔抗心律失常；奥美拉唑钠抑酸保护胃黏膜；以及其他一些辅助治疗药物。经过治疗后，患者情况逐渐平稳并好转，于入院第17天出院。出院带药：甲泼尼龙片（16 mg，qd）；奥美拉唑肠溶片（20 mg，qd）；复方甘草酸苷胶囊（150 mg，tid）；枸橼酸钾颗粒（1.45 g，tid）；金水宝胶囊（3粒，tid）。

3 临床药学监护点

3.1 抗菌药物的应用

3.1.1 药物选择 患者入院初给予头孢曲松钠（2 g，q 12 h，ivgtt）控制感染。考虑患者体健，在院外已使用抗菌药物，且疗效不佳，病情进展快，呼吸窘迫，且胸片提示右下肺肺部大量渗出，病情危重，患者长期在医院工作，不能排除耐药菌引起的严重感染，初步诊断为脓毒症。在病因不清、病原菌尚不明确的情况下，入院时给予头孢曲松不能覆盖可能的致病菌。有研究[2]显示，重症脓毒症及脓毒性休克患者在诊断后1 h内给予抗感染治疗能提高存活率。诊断后抗感染治疗时间每延迟1 h，患者存活率平均下降7.6%；即每延迟10 min，患者存活率下降1%。有证据[3]表明，全身性感染造成的病理损害，除致病性微生物外，主要是由于宿主的应激反应，随之发生全身性血管内皮细胞活化，启动炎症介质和细胞因子释放，触发全身性炎症反应，结果可使心、肺受损，进一步加重脏器功能障碍。因此，初始强效的抗感染治疗非常关键，但疗程不宜过长，注意预防二重感染。临床药师建议将抗感染药物调整为亚胺培南西司他丁钠（0.5 g，q 8 h，ivgtt），利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt）强化抗感染治疗。

亚胺培南西司他丁钠对大多数G+菌、G－菌、厌氧菌均具有抗菌活性，但不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染，考虑到糖肽类抗菌素的肝肾毒性，因此加用利奈唑胺覆盖阳性菌，待病原菌明确，再根据微生物培养结果及临床治疗反应调整起始治疗方案，及时降阶梯治疗。

3.1.2 用法用量 患者入院初检验结果显示肝功能：ALT 2475 IU·L-1，AST 2104 IU·L-1，LDH 2163 IU·L-1；肾功能：BUN 11.97 mmol·L-1，Cr 89 μmol·L-1，UA 555.7 μmol·L-1。上述结果表明患者存在重度肝功能损害和轻度肾功能损害。鉴于亚胺培南西司他丁钠有一定的肝、肾毒性，少数患者用药后可出现AST、ALT、TBIL和ALP暂时性升高[4]，结合患者内生肌酐清除率和肝功能，将剂量调整为0.5 g，q 8 h，ivgtt。

亚胺培南西司他丁钠为碳青霉烯类抗菌药物，为获得最佳杀菌效应，对于脓毒症患者，要求T > MIC时间达100%[5]。该药可通过连续输注延长T > MIC时间，室温下可稳定3～5 h，因此临床药师建议将输注时间维持在1 h以上，3 h之内。利奈唑胺为 唑烷酮类抗生素，对肝肾功能的影响较小，在肌酐清除率为10～80 mL·min-1成年患者的研究中表明，肾损害时不需要调整剂量。对轻至中度肝功能不全的患者，不推荐调整剂量。尚未有研究评价在严重肝功能不全患者中的药代动力学。因此，综合考虑选择利奈唑胺为常规剂量600 mg，q 12 h，ivgtt。

3.1.3 用药疗程 对怀疑为脓毒症但随后无感染证据的患者，可借助白介素-6、C-反应蛋白、降钙素原等感染相关指标，进行经验性抗感染治疗[6]。该例患者当时未检测降钙素原，因此每日根据病情对抗生素进行调整。待病情缓解后，及时给予哌拉西林他唑巴坦降阶梯治疗。

3.1.4 抗真菌药物的选择 患者入院第6天两次痰培养回报显示：白色假丝酵母菌。结合病情分析，患者为青年女性，体健，使用广谱抗菌药物的时间较短，且无免疫力低下，无中心静脉置管，无糖尿病等基础疾病史，因此不存在真菌感染的高危因素，且患者发热、咳嗽、气短等临床症状明显改善，肺部听诊及各项化验指标明显好转，故认为白色假丝酵母菌为定植菌，不予全身用药。为防止抗菌药物长时间应用后真菌大量繁殖引起肺部感染，建议加强漱口，局部应用抗真菌药物制霉菌素（200 WU + 0.9%氯化钠注射液250 mL）漱口，每日4次。

3.2 糖皮质激素不良反应的监测

糖皮质激素的冲击疗法是短期内、大剂量应用以迅速控制病情恶化。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠作为常用的糖皮质激素，具有分布容积大、组织穿透性好、生物半衰期长、抗炎作用强等特点，临床上适用于危重症患者的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。在激素冲击治疗过程中，可导致机体原有的代谢机能紊乱，出现一过性的高血压、高血糖、心动过速、电解质紊乱，甚至诱发严重的感染而导致死亡。大剂量给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗可引起一些并发症，如感染、消化道出血、高血压、高血糖、心律失常等[7]。该例患者在使用大剂量激素（500 mg·d-1）时出现心律紊乱，临床药师建议应严格控制输液速度，滴速控制在40滴·min-1以内，静滴时间应在2 h以上，患者未再发生严重的心律紊乱。

3.3 质子泵抑制剂方案的优化

患者在治疗过程中发生心律失常，除与激素有关外，临床药师认为不能排除与质子泵抑制剂的关系。质子泵抑制剂不良反应有过敏性休克、消化系统症状、肝毒性、肾脏损害、血液系统及电解质紊乱，还可引起心悸、心律失常等[8]。药师建议将奥美拉唑更换为泮托拉唑，因后者肝毒性及心脏毒性较轻。泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在弱酸性环境更稳定，且对细胞色素P450酶系的亲和力较低，对肝、肾功能不全以及高龄患者无需调整剂量，尤其在合并使用其他药物时，泮托拉唑较为安全[9]。

3.4 保肝药物的选择

常用的保肝药物种类繁多，大致分为抗炎、抗氧化、解毒、促进肝细胞再生、促进能量代谢、利胆、中药复方制剂等。目前，临床上保肝药物尚缺乏合理的用药规范和足够的循证医学证据。保肝药物的使用也要个体化、有针对性，密切留意患者的病情发展与转归[10]。保肝药物需经肝脏分解、转化、解毒，过多使用也会增加肝脏负担，甚至诱发药物性肝损害。药师结合患者肝功能情况和病情，选择了还原型谷胱甘肽和复方甘草酸苷联合使用，前者具有解毒、抗氧化的作用，后者具有抗炎、降酶的作用，二者联用取得了很好的肝脏保护效果。

4 用药教育

药师建议患者依从医嘱服药，不可随意增加药物剂量或减药停药，按时规律服药，详细交待患者出院带药药品的正确服用方法及注意事项，如甲泼尼龙片清晨服用，每周减一片；奥美拉唑肠溶片与甲泼尼龙片同时停服；枸橼酸钾颗粒饭后服用等。提示患者注意监测肾功能、电解质等，不适时及时随诊。今后在服用解热镇痛药时应慎重，避免肝功能的损害。

5 小结

多脏器功能障碍综合征是由于多种因素引起机体剧烈的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），激活中性粒细胞、单核巨噬细胞等产生多种炎症递质，如TNF-α、IL-1、IL-6等，促炎细胞因子失控释放，引起持续性炎症反应，造成组织脏器损伤[11]。本文通过系统性回顾分析1例多脏器功能衰竭患者入院后的药物治疗过程，建议对抗感染的治疗应结合患者自身病情选择药物，注意预防二重感染；糖皮质激素应在有效控制下使用，剂量宜大，疗程宜短；对于肝功能损害明显的患者，应尽量减化药物，避免过多使用辅助药物，以减轻肝脏负担。

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