免疫抑制剂在炎症性肠病中的治疗新进展

李 玥 ，钱家鸣(北京协和医院消化科，北京 100730)

炎症性肠病的药物治疗在过去20 年里变化巨大。一项丹麦的研究［1］显示，2003—2011 年与1995—2002 年相比，在克罗恩病的治疗中，美沙拉嗪的使用逐渐下降，而硫唑嘌呤和生物制剂［抗肿瘤坏死因子(TNF-α)抗体］的使用明显上升，糖皮质激素的使用没有显著变化。同期，克罗恩病的手术率也明显下降。药物治疗的变化对于患者的自然病程产生重要的影响，其中免疫抑制剂在克罗恩病治疗中的意义不容忽视。

免疫抑制剂是指在治疗剂量下能够降低或抑制免疫反应的药物，其包含的药物众多，作用机制也不尽相同，如抗代谢药(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)、烷化剂(环磷酰胺)、微生物代谢产物(环孢素、他克莫司)及其他机制的药物(来氟米特、沙利度胺)等。下文将对上述药物在炎症性肠病治疗中的应用分别进行阐述。

1 硫唑嘌呤/巯嘌呤

硫唑嘌呤/巯嘌呤的代谢产物6-巯鸟嘌呤核苷酸通过抑制嘌呤合成，从而抑制T 淋巴细胞和浆细胞的作用，同时可促进T 细胞凋亡。硫唑嘌呤可用于难治性克罗恩病的诱导缓解治疗，维持溃疡性结肠炎和克罗恩病撤离糖皮质激素的缓解，以及瘘管型克罗恩病的治疗。根据美国胃肠病学会2013 年关于免疫抑制剂和生物制剂的指导意见［2］显示，硫唑嘌呤明确可降低克罗恩病的复发率［RR=0．39(0．21～0．74)］，但淋巴瘤的发生率升高［HR=5．28(2．0～12．9)］。我国的前瞻性研究显示，硫唑嘌呤［2 mg/(kg·d)］维持克罗恩病缓解的疗效为61．7%(随诊48 周)，32%(8/25)的患者实现黏膜愈合。多因素分析显示，超敏C 反应蛋白(hs-CRP)治疗后恢复正常是硫唑嘌呤有效维持缓解的独立危险因素(OR=10．1，95%CI=1．8～57．9)，16 例(26．7%)患者发生不良反应，10 例患者停药，白细胞计数减少为主要不良反应。

2 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤为叶酸类似物，与二氢叶酸还原酶结合，抑制其活性，使体内二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，干扰核苷酸(胸腺嘧啶、嘌呤)生成，阻断DNA 和RNA 合成，从而抑制活化的外周T细胞实现抗炎活性。甲氨蝶呤主要用于硫唑嘌呤不耐受或无效患者的诱导和维持缓解治疗，也可首选用于克罗恩病合并关节病患者，我国目前尚无相关的临床研究结果。甲氨蝶呤的不良反应包括胃肠道反应、骨髓抑制、皮肤黏膜反应、肝毒性、间质性肺炎和机会性感染等。补充叶酸可改善药物所致的胃肠道反应。

3 微生物代谢产物(环孢素/他克莫司)

环孢素与亲环蛋白(亲免疫素)结合形成复合物，与钙调磷酸酶结合从而抑制其活性，阻止活化T 细胞的胞浆核因子易位至细胞核。这种易位是细胞因子(IL-2)的基因转录和T细胞活化所必须的，因此可实现阻止IL-2 和其他细胞因子的产生，减少淋巴细胞增殖。他克莫司与细胞内结合蛋白(FK结合蛋白)形成复合物，与钙调磷酸酶结合而起作用。静脉环孢素主要用于糖皮质激素抵抗的重度溃疡性结肠炎患者，最新的研究［4］显示，英夫利昔单抗与环孢素治疗糖皮质激素抵抗的重度溃疡性结肠炎的疗效相当。随机对照研究［5］显示，口服小剂量环孢素对于克罗恩病的维持缓解治疗与安慰剂比较无显著差异。但小宗的病例总结显示，环孢素对于克罗恩病肛周疾病有一定疗效。他克莫司治疗瘘管型克罗恩病的随机对照研究显示，瘘管症状明显改善(43% vs．8%，P=0．004)。环孢素和他克莫司的不良反应包括:头痛、血肌酐升高、齿龈增生、多毛、下肢痛性痉挛等。

4 沙利度胺

沙利度胺是外旋谷氨酸类似物，具有抑制血管生成和抑制TNF-ɑ 生成的作用。最新的随机对照研究［6］显示，沙利度胺治疗难治性克罗恩病的临床缓解率为46．4%，明显高于安慰剂组。沙利度胺的不良反应包括外周神经炎、水肿、血栓栓塞、嗜睡、焦虑、乏力、头晕、皮疹、便秘等。患者多因出现外周神经炎而停药。

5 其他

其他药物如环磷酰胺、霉酚酸酯也有应用于炎症性肠病治疗的小宗病例总结。对于一线、二线免疫抑制剂不耐受或无效的患者可尝试应用或者联合应用上述药物。但需要注意联合应用免疫抑制治疗目前尚无明确的循证医学证据且不良反应风险也相应增加，特别是感染，临床应用需谨慎。

综上所述，免疫抑制剂于炎症性肠病的治疗是一把双刃剑，把握适应证、合理掌握用药剂量、最大限度降低药物的不良反应是临床用药所依据的原则。

［1］ Rougoe C，Langholz E，Andersson M，et al．Changes in medical treatment and surgery rates in inflammatory bowel disease:a nationwide cohort study 1979-2011［J］．Gut，2013:1-10．

［2］ Dassopoulos T，Sultan S，Falck-Ytter YT，et al．American Gastroenterological Association Institute Technical Review on the Use of Thiopurines，Methotrexate，and anti-TNF-α Biologic Drugs for the Induction and Maintenance of Remission in inflammatory Crohn’s Disease［J］．Gastroen-terology，2013，145(6):1464-1478．

［3］ 高翔，肖英莲，陈旻湖，等．硫唑嘌呤治疗活动性克罗恩病的开放性前瞻性研究［J］．中华消化杂志，2011，31(3):145-149．

［4］ Laharie D，Bourreille A，Branche J，et al．Cyclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids:a parallel，open-label randomized controlled trial ［J］．Lancet，2012，380(9857):1909-1915．

［5］ Feagan BG，McDonald JW，Rochon J，et al．Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn's disease．The Canadian Crohn's Relapse Prevention Trial Investigators［J］．NEJM，1994，330(26):1846-1851．

［6］ Lazzerini M，Martelossi S，Magazzù G，et al．Effect of thalidomide on clinical remission in children and adolescents with refractory Crohn disease:a randomized clinical trial［J］．JAMA，2013，310(20):2164-2173．