中医药干预儿童多动综合征相关神经递质基因表达研究进展

胡楠楠，王雪峰

儿童多动综合征又称注意力缺陷多动症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)，旧称轻微脑功能障碍综合征，是儿童时期特别是学龄期儿童神经发育障碍性疾病，该症的临床特征有：与年龄不相称的注意力不集中，不分场合的动作过多，情绪激动，可伴有认知障碍和学习困难。但ADHD的病因和发病机制至今并不明了，家系研究和流行病学资料支持遗传因素，即多个基因在儿童多动综合征发病中发挥了重要的作用。

在强调ADHD的遗传因素的同时，不能忽略环境因素的作用，多数学者认为该病是遗传因素与环境共同影响所致，是神经系统发育障碍性疾患，认为儿童多动综合征是多基因参与，并受环境因素影响的复杂疾病。目前ADHD的治疗除了对患儿进行认知行为、躯体训练及合理管理教育等治疗外，主要应用的是中枢兴奋药、三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂等。中医药的研究进入基因时代，越来越多的中医药疗法如中药复方制剂、单味中药活性成分及针刺等，医者秉承以八纲辨证为主，结合脏腑辨证，调和阴阳，实泻虚补，在治疗ADHD时其疗效显著。

自20世纪90年代以来在世界不同地区、不同种族儿童中，有关ADHD遗传方面的研究涉及了3个基因组连锁研究和30多个基因、94个多态位点的研究。流行病学调查显示：多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和肾上腺素三类神经递质以及这些神经递质代谢的基因可能与ADHD发生有关。在中医药的实验研究中，应用中医药干预疗法，观察实验动物神经递质的变化也成为目前研究的热门。本文就中医药疗法，主要为中药复方制剂、单味中药活性成分及针刺，对儿童多动综合征相关神经递质基因影响的研究做以综述。

1 儿童多动综合征相关神经递质基因

1.1 多巴胺(dopamine，DA) 神经药理的研究发现，治疗ADHD最常用的药物中枢兴奋剂(如：哌甲酯)能直接阻滞多巴胺转运(dopamine transporter，DAT)对DA的重摄取，提高突触间隙DA的浓度，并能促进突触前DA的释放。相关的基因有以下几个：(1)DAT1基因：也称SLC6A3基因，与ADHD有关，主要是由于使用哌醋甲酯可以治疗ADHD儿童，因为其药理作用是抑制多巴胺的转运，使突触中多巴胺含量和持续时间增加。目前关于该基因已经有10个多态性位点的报道，最引人注目的多态性位点的报告是该基因15号外显子的3末端非编码去上游40 bp的可变串联重复(variable number of tandem repeats，VNTR)序列，多于9次以上的重复序列被认为是ADHD可疑的遗传因素[1]。(2)多巴胺D1受体(DRD1)：大脑额叶皮质中含有大量的多巴胺D1受体，额叶皮质受损，DRD1数量下降，多巴胺传递呈现不同程度的障碍，该学说受到动物模型的支持，例如低D1基因表达的大鼠有ADHD相似的行为表现。故而在一定程度上正式DRD1信号缺失与ADHD发生有关[2]。(3)多巴胺D2受体(DRD2)：其基因核酸序列中发现有4个SNP位点[3],其中第一个Taq1酶切位点相关的两个等位基因A1和A2，与ADHD有相关性，A2等位基因表现为活动多且易冲动的表型[4]。(4)多巴胺D4受体(DRD4)：尽管各项研究混杂，DRD4仍是这个领域中研究重复次数最多的基因。钱秋谨等[5]探讨中国汉族人群中，ADHD与DRD4第3外显子48bp和DAT1非编码区40bp可变数目顺向重复(VNTR)多态性的关系，结果为ADHD患儿中，长重复等位基因(DRD4的4～6次和DAT1的11～12次重复序列)比对照组多，推测DRD4(按照性别分层后)和DAT1的长重复等位基因可以增加中国汉族儿童罹患ADHD的危险性。

1.2 5-羟色胺(5-HT) 苏林雁等[6]为探讨ADHD合并对立违抗性障碍的临床特征与5-HT的关系，检测一组ADHD患儿血清5-HT水平，结果显示，合并组血清ND05浓度低于ADHD组，认为5-HT降低可能是儿童攻击、冲动行为的生物学标记。

1.3 去甲肾上腺素和肾上腺素(norepinephrine，NE) α1C肾上腺素受体(ADRα1C)大鼠模型研究显示，当ADRα1C激活后，大鼠呈现出冲动减低，注意力和记忆力增强的现象。α2C肾上腺素受体(ADRα2C)可能在认知和学习、记忆、转换工作环境中起了一定作用[7]。

神经递质功能的改变可对人的心境、警觉、活动过度、认知和很多行为起作用，特别是单胺类神经递质与ADHD的关系一直受到中枢。1970年Kornetsky首先提出ADHD的去甲肾上腺假说，他认为ADHD是觉醒过度，苯丙胺可竞争性地一直NE与受体相结合达到改善症状的目的[8]。

2 中医药疗法对ADHD神经递质基因表达的影响

关于ADHD古代医家尚未有专门的论述，根据其症状表现，现代医家将其归为“脏躁”“健忘”“虚烦”等范畴，主要为先天禀赋不足、后天饮食失调、缠上外伤、病后及情志失调、生长发育影响等，病位在心、肝、脾、肺、肾。主要发病机制为营养平衡失调，即阳动有余，阴动不足。

目前ADHD的治疗，以哌甲酯为代表的中枢兴奋剂仍是现代医学治疗ADHD的首选，但存在不良反应，越来越多的学者把目光转向中医药治疗ADHD，以中药和针刺为代表，观测疗效的同时，并观察其前额叶皮质及纹状体中的相关神经递质的基因表达，从分子蛋白的水平佐证其有效性。

2.1 中药对ADHD神经递质基因表达的研究 近年来由于环境教育等因素的影响，儿童多动综合征的发病率有逐年增高的趋势，中医依据个体差异，因人而异，辨证论治，取得较好的疗效，治疗ADHD常用益智方加减，益智方是以《千金要方》中的“不忘方”衍变而来，单少杰等[9]采用跳台法和避暗法观察益智方对小鼠学习记忆的影响，结果显示益智方能改善化学药品和自然衰老所致小鼠的学习记忆障碍。研究进一步证明，益智方的益智作用与增加皮层和海马的M胆碱受体数量、改变乙酰胆碱含量和降低B型单胺氧化酶活性，佐证DA功能缺陷假说。

DA功能缺陷假说在ADHD的发病机制研究中占有重要地位，DA对前额叶皮质-基底神经节环路的调控异常尤其受到重视。分子遗传学和功能脑成像技术(PET、SPECT等)的研究都提示ADHD与中枢DA信号传导的多个靶点相关。由于人类神经系统的精微性和复杂性，建立ADHD的动物模型非常困难。从正常血压wistar-kyoto大鼠(WKY)中培养出来的自发性高血压大鼠(SHR)属于遗传动物模型，是目前为止使用最广泛的ADHD动物模型。

沈凌等[10]对ADHD动物模型SHR大鼠灌服益智宁煎液后，其前额叶皮质和纹状体中DAT的蛋白表达和基因表达均降低，TH的蛋白表达和基因表达增高，DRD1的蛋白表达和基因表达降低，结论为所灌服的中药可能通过影响调控中枢前额叶皮质-基底神经节环路的DA神经信号传导而治疗ADHD。

有资料表明，儿童多动综合征均有血中NE及5-HT的改变，一般情况下血中NE与5-HT处于一种相互作用的平衡状态，以保持适当的行为谱，当这种平衡失调时，则可出现行为障碍[8]。罗丽茹等[11]比对正常儿和儿童多动综合征血中NE、5-HT，结果为与正常儿相比，儿童多动综合征患儿血中的NE显著升高，5-HT显著下降。廖永州等[12]观察川芎嗪对SHR大鼠脑组织及血清中单胺类神经递质含量的影响，分组为高低剂量川芎嗪组，取血清和大脑海马组织，检测DA、5-HT、NE的含量，结论为川芎嗪对多动症大鼠神经递质具有一定的调节作用。

目前认为ADHD的神经生化改变主要指中枢神经系统单胺能神经递质代谢异常，且ADHD的发病不能以某一递质系统解释，而应是包括NE、5-HT等在内的多递质系统异常。田慧等[13]通过观察滋肾调肝方对ADHD动物模型SHR大鼠脑组织中NE、5-HT含量的影响，获得ADHD的满意疗效，可降低SHR大鼠海马中的NE含量，同时可提高额叶皮质组织中的5-HT含量。

2.2 针刺对ADHD神经递质基因表达的研究 许多神经系统疾病与单胺类神经递质的异常有关，而针刺通过调节单胺类神经递质的水平。电针刺激大鼠“足三里”穴均可见间脑和端脑的5-HT含量明显增高，同时也可是间脑的NE含量明显下降。针刺的作用已被实验证实，李为民[14]探讨针刺信息调整自主神经功能和治疗疾病的神经通路机制，揭示针刺穴位和靶组织、器官效应的相互关系，研究显示中枢神经系统的兴奋性谷氨酸类神经递质参与了该反射的调控。

ADHD病位在脑，针灸治疗常用穴位为百会、内关、涌泉、三阴交等穴，百会使乎巅顶，古称“三阳五会”，督脉、膀胱经、肝经在此入络于脑，“脑为髓海”，为五脏六腑精神气血聚会之处，能补神益智，疏通脑络，协调百脉，故针刺此穴可直通脑窍，具醒神开窍、宁心安神之功，为治疗神经系统疾病的主穴。刘静[15]认为阴虚阳亢、阴阳失调、阳动有余而阴静不足是本病主要病机特点，脏腑功能失调是其主要病理改变，运用石学敏原始创立的具有养心补肾平肝、醒神宁神健脑、调和人体阴阳之功的醒脑开窍针刺法治疗ADHD患儿120例，治疗组总有效率为89.2%。

3 讨论

ADHD是多基因遗传的复杂疾病，即多个基因交互作用的结果，而每个基因只发挥微效作用[16]，目前多数学者认为该病是遗传因素与环境共同影响所致，是神经系统发育障碍性疾患，尽管有一些实验结果不一致，有些实验其他学者不能重复，但与ADHD有关的至少4种基因(DRD4、DAT1、5-HT、DRD5)仍积累了足够的证据，目前的治疗主要为中枢兴奋剂等，需要在医师指导下观察疗效和副反应，中医以其个性化治疗迅速在ADHD的治疗中崭露头角，主要为复方中药制剂、单味中药活性成分及针刺的治疗。

中医理论认为小儿生理特点为“阳常有余，阴常不足”，对于多动综合征的治疗，中医强调调整应阴阳的平衡，根据《素问》“实则泻之，虚则补之”的原则，以调和阴阳为治疗原则，配合行为治疗、综合治疗提高中医疗法的效果。但中医药疗法对于ADHD的治疗以上研究存在以小样本居多、缺乏大样本多中心研究，在今后的研究中需拓宽研究思路，制定多中心、系统化、标准化的研究方案，以提高研究证据水平，并进一步指导临床工作。

[1] Chen CK,Chen SL,Mill J,et al.The dopamine transporter gene is associated with attention deficit hyperactivity disorder in a Taiwanese sample[J].Mol Psychiatry,2003,8(4):393-396.

[2] Kirley A,Hawi Z,Daly G,et al.Dopaminergic system genes in ADHD:toward a biological hypothesis[J].Neuropsychopharmacology,2002,27(4):607-619.

[3] Kustano vich V,Merriman B，McGough J，et al.Biased paternal transmission of SNAP-25 risk alleles in attention-deficit hyperactivity disorder[J].Mol Psychiatry,2003,8(3):309-315.

[4] Rowe DC.Van den Oord EJ,Stever C,et al.The DRD2 Taq1 Polymorphism and symptoms of attention deficit hyperactivity disorder[J].Mol Psychiatry,1999,4(6):580-586.

[5] 钱秋谨，王玉凤，李君，等.注意缺陷多动障碍与多巴胺D4受体和多巴胺载体蛋白基因多态性的关系[J].北京大学学报：医学版,2003,35(4):412-418.

[6] 苏林雁，谢光荣，高雪屏，等.注意缺陷多动障碍合并对立违抗性障碍患儿血清5-羟色胺的对照研究[J].中华精神科杂志,2001,34(4):230.

[7] Barr CL，Wigg K,Zai G,et al.Attention deficit hyperactivity disorder and the adrenergic receptors alpha 1C and alpha 2C[J].Mol Psychiatry,2001,6(3):334-337.

[8] 杜亚松.注意障碍、多动综合征发病的单胺机制[J]．国外医学：儿科学分册，1995，22(3)：116-120．

[9] 单少杰,徐秋萍.益智方对小鼠学习记忆的影响及其作用机理初探[J].中药药理与临床,1994,(1):13.

[10] 沈凌，陈晓刚，谭丽丽，等，益智宁对注意缺陷多动障碍大鼠前额叶皮质及纹状体TH、DAT、DRD1、DRD2蛋白和基因表达的影响[J].陕西中医，2013,34(8):1083-1087.

[11] 罗丽茹，梁友芳，姚艺雅，等.儿童多动症、儿童自闭症与血中单胺类神经递质关系的研究[J].中国临床康复，2002,6(19):2868-2870.

[12] 廖永州，赖东兰，田慧，等，川芎嗪对多动症大鼠神经递质的影响[J].广州中医药大学学报，2007,24(4)：310-313.

[13] 田慧，李宜瑞，刘振寰，等.滋肾调肝方对多动症大鼠中枢神经递质的影响[J].环球中医药，2011,4(2)：117-119.

[14] 李为民.Study of Neuropathways of acupuncture effect on functional regulation and disease treatment[J].针灸推拿医学:英文版,2008,6(5):261-263.

[15] 刘静．醒脑开窍针刺法治疗注意力缺陷多动症临床疗效观察[J]．天津中医药，2013，30(1)：54-56.

[16] Banaschewski T,Becker K,Scherag S,et al.Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder:an overview[J].Eur Child Adolesc Psychiatry,2010,19(3):237-257.

(收稿日期：2014-05-03)