胆囊癌肉瘤研究进展

段巨涛

胆囊癌肉瘤研究进展

段巨涛

胆囊癌肉瘤是一种罕见的胆囊恶性疾病，含有上皮性癌成分和间叶性肉瘤成分，其组织来源和发病机制尚不明确。目前对于胆囊癌肉瘤的治疗尚无统一的意见，一般认为手术治疗为首选，对不能手术的给予放疗和化疗，但效果不显著，胆囊癌肉瘤预后普遍较差。

胆囊；癌肉瘤；进展

胆囊癌肉瘤（Carcinosarcoma of gallbladder，CSGB）是一种罕见的胆囊恶性疾病，仅占胆囊恶性肿瘤的1.7%[1]，以含有上皮性癌成分和间叶性肉瘤成分为特征，恶性度极高。截至2005年国外报道该病不足100例[2]，到2009年英文文献报道仅35例[3]，国内也均是散在的个案报道。该病早期诊断困难,大多为术后病理诊断、预后较差，现就其发病机制、治疗及预后方面的研究进展作一综述。

1 组织起源和发病机制

由于CSGB是一种相当少见的胆囊恶性疾病，对其组织学起源和发病机制的研究也因而受到限制。目前多认为是肉瘤成分占优势后造成胆囊癌的特征减弱，从而形成比上皮来源的癌成分恶性程度更高的组织形态。另外关于癌肉瘤的发生还有两种假说[4]，一是“聚合”假说(convergence hypothesis),认为该肿瘤由两种或多种干细胞分化而来，不同来源的细胞相互混合生长,肿瘤为多克隆性；二是“发散”假说(divergence hypothesis),认为癌肉瘤中的两种异质性成分是由全能干细胞向上皮及间叶两种不同方向分化的结果，肿瘤为单克隆性。其他关于胆囊癌肉瘤的组织学起源和发生机制还有“碰撞学说”、“化生学说”、“全能干细胞胚胎残余学说”、“间质诱导学说”等。有研究者在分子生物学及遗传学方面的研究结果，认为肉瘤有多样的遗传学变异，但确切机制尚不能完全肯定，有待更多的病例作进一步研究。还有研究[5]认为其发病机制是一种多阶段基因变异引起的。Dacic等[6]利用显微切割技术分别获得了纯度较高的癌细胞和肉瘤细胞,发现两者具有部分相同的染色体等位基因缺失位点，从而证实癌肉瘤中的两种异质性成分来源于全能干细胞，该研究同时提示在癌肉瘤的形成过程中全能干细胞很可能先转化为癌细胞，继而转化为肉瘤细胞，但上述观点尚需更多的病例以及检测更多的染色体等位基因缺失位点,才能进一步阐明癌肉瘤的发生机制。虽然胆囊癌肉瘤发生机制尚不明了，但上述发现肯定会为该病组织起源及发病机制的研究提供帮助。

2 组织病理学特征

CSGB作为恶性肿瘤,恶性度高，其病理特征是恶性上皮及间叶成分混合存在。胆囊癌肉瘤的恶性上皮成分多为分化程度不一的腺癌，恶性间叶成份则多种多样。文献报道[7]，根据恶性间叶成份的不同,胆囊癌肉瘤可以分为两种类型：一种含有特异的肉瘤成份，如软骨肉瘤、骨肉瘤及横纹肌肉瘤等；另一种恶性间叶成份具有明显异型性的梭形细胞，组织学上不能确定其组织来源，亦称为未分化肉瘤，癌与肉瘤之间无过渡现象。上皮成分主要为腺癌、鳞状细胞癌或两者均有；间叶成分表现多样,包括纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤和神经肉瘤等[2,8]。肿瘤大小方面，在一项META分析中，其直径在1～24 cm之间，中位值为5 cm，平均6.9 cm。肿瘤可以呈巨大的息肉样，凸入胆囊腔内生长，并呈弥漫性生长或有坏死[9]。有文献报道[10]，CSGB最常见的上皮成分是腺癌，占79.2%，其次是腺癌和鳞癌混合状态，约占11.3%，单纯鳞癌仅占9.4%；间叶成分中最常见的是梭形细胞，占44.6%，最少见的是骨样细胞，仅占5.4%；另外间叶成分中可同时出现梭形细胞和软骨样细胞。Ajiki等[7]曾报道梭形细胞的患者中位存活期比软骨样细胞的患者长(6月vs 4月)，但由于其样本数量少而不具备统计学意义。根据组织病理学特征将胆囊癌肉瘤分成梭形细胞、骨样细胞、软骨样细胞及混合组等五组，通过Kaplan-Meier分析并未发现各组间存活期的差异，因而认为组织学特征不能作为判断预后的指标[10]。镜下所见该肿瘤由两种成分组成：一种是排列呈不规则形腺管状、实性团片状，弥漫分布，瘤细胞胞质较丰富、核大深染、卵圆形或不规则形，染色质粗，有清楚的核仁，核异形性明显，并可见较多病理性核分裂象，呈腺癌表现；另一种为梭形细胞，排列成束状交织，细胞大小不一异型性明显，边界不清，核染色深，核分裂多见，具有肉瘤特征；并且癌和肉瘤之间无过度现象。免疫组织化学染色方法中，CSGB的上皮组织成分中角蛋白（cytokeratin）染色阳性，间叶组织成分中波形蛋白（vimentin）染色阳性，局部肌间线蛋白（desmin）染色阳性，可作为鉴别诊断的依据。

3 临床特点

该病患者多为女性，有文献报道[4]，女性患者是男性的4.3倍；发病年龄从45～90岁，平均69.8岁，82%的患者伴有胆囊结石。另一项大宗病例报道中共68名患者，52名男性，16名女性(男∶女=3.25∶1)，年龄从45岁到91岁，平均年龄68岁，并且男女年龄上无明显差别。在CSGB中多数伴有胆囊结石，文献报道结石率在66.7%～83%，与胆囊癌结石率(78%～85%)类似[11-12]。

大多数CSGB表现无特异性，一般为右上腹疼痛，伴或不伴黄疸，术中可见病灶多为中晚期，浸润胆囊床或已有远处转移[8]。胆囊癌肉瘤就诊时多处于晚期，因此往往错过了手术根治肿瘤的最佳时机，预后很差。典型病例多死于诊断后6个月内，生存期很少超过20个月。

4 鉴别诊断

要明确诊断胆囊癌肉瘤，尚需和以下几种疾病鉴别：（1）胆囊腺肌瘤病（腺肌瘤性增生）。该病是一种获得性良性变病，以表面上皮广泛延伸至增厚的胆囊肌层，常常达浆膜层为特征腺上皮形成腺管长入肌层，有时位置可以深达胆囊浆膜层，腺管周围纤维组织、平滑肌组织不同程度的增生，腺上皮及间叶组织成份均无异型性。而癌肉瘤的上皮和间叶成份均为恶性，细胞异型性明显；（2）胆囊未分化癌（梭形细胞癌或肉瘤样癌）。属上皮源性肿瘤，本质上属于分化差的癌。有研究者主张用肉瘤样癌概念取代癌肉瘤概念，但典型的癌肉瘤还是存在的，与肉瘤样癌是可以鉴别的。电镜下其肉瘤成分具有桥粒连接，胞浆内有张力微丝等上皮细胞的超微结构特征，并可清晰显示两种成分的移行形态[13]。免疫组织化学肉瘤成份表达上皮性标志物，也可表达间叶性标记。而癌肉瘤没有上述电镜特征，梭形细胞角蛋白染色阴性有助于癌肉瘤与肉瘤样癌鉴别。（3）明确诊断癌肉瘤尚需进一步排除以下二种情况，一是胆囊肉瘤中夹杂陷入的正常胆囊上皮成份，可以通过仔细观察夹杂的上皮成份无组织结构和细胞型态异型性及病理性核分裂象来鉴别。二是胆囊癌中出现偶见的化生性改变，如鳞化、软骨化、骨化，还有反应性间质纤维组织增生；化生病灶为成熟间质结构，无细胞异型性。

5 治疗

目前对于CSGB的治疗尚无统一的意见，一般认为手术治疗为首选，对不能手术的给予放疗和化疗，但效果不显著。Kubota等[14]指出该病的临床表现与生物学行为与胆囊癌相似,分期相同生物学行为相同,当癌肉瘤局限在胆囊浆膜时,外科治疗后可长期存活。有报道1例T2期胆囊癌肉瘤患者接受扩大胆囊切除术后，没有放疗和化疗的情况下存活了54个月。虽然胆囊癌肉瘤恶性生物行为明显并且预后差，在疾病早期行根治性手术还是有可能的，尤其是肿瘤突入胆囊腔内、没有肝、腹膜侵犯或淋巴结受累时，经适合的外科治疗可以延长存活时间。

6 预后

文献报道的CSGB预后普遍较差，大多数病例就诊时已到中晚期，因此往往错过了手术根治肿瘤的最佳时机，预后更差，典型病例死于诊断后6个月内，生存期很少超过20个月。除局部浸润外，肝脏转移和腹膜播散较常见，其它转移还包括肾上腺、胰腺、膈肌及胸椎等，局部淋巴结、腹膜后淋巴结和腹主动脉旁淋巴结常受累[15]，确诊后中位存活时间仅几个月[16-17]。在Zhang等[10]的一项Meta分析中，68例CSGB平均存活时间为17.5个月，1年和5年存活率分别为（19±5）%和（16±5）%。肿瘤中上皮组织成分和间叶组织成分的比例与患者预后无明显关系，而上皮组织类型为腺癌、鳞癌和混合类型的胆囊癌肉瘤在预后方面也没有差异，这在病例总结和Meta分析中得到证实。胆囊癌肉瘤的预后主要与肿瘤分期有关，分期可参考胆囊癌TNM系统分期标准。根据不同的T、N、M分类将胆囊癌肉瘤分5期：0期指原位癌；Ⅰ期指侵犯局限于黏膜层或黏膜肌层，无淋巴结转移；Ⅱ期指肿瘤侵犯全层，未侵犯周围脏器，无淋巴结转移；Ⅲ期指肿瘤突破浆膜层或直接侵犯一个邻近脏器(肝脏浸润深度＜2 cm)或N1淋巴结转移；Ⅳ期指出现远处转移或侵犯两个以上的邻近脏器，或N2淋巴结转移。

文献报道中有66.7%～82%的CSGB伴有胆囊结石、慢性胆囊炎病史[10,14]，故有学者考虑胆囊癌的高危因素与胆囊结石的长期刺激有关,或者说胆囊结石可作为胆囊癌的一项重要危险因素，但还没有在胆囊结石与胆囊癌肉瘤关系方面的肯定性相关文献报道。而在上述的Meta分析中，胆囊结石的存在与否对于预后并没有显著意义，同样，年龄和性别对该病的预后也没有影响。

7 目标与展望

随着分子生物学理论的发展及技术水平的提高，将会对胆囊癌肉瘤的组织起源和发病机制有所突破，从而为该病的预防以一定作用。为了能够达到早期诊断的目的，其分子标志物的筛选将是以后的重要任务。基因水平的研究也将为CSGB的治疗提供一个有效的手段，从而提高存活时间，改善预后。

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（收稿：2013-09-18 修回：2013-10-26）

（责任编辑 崔乃强 屈振亮）

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R735.8

A

1007-6948(2014)04-0457-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.04.048

天津市南开医院肿瘤外科（天津 300100）

段巨涛，E-mail:anne28238037@sina.com