少突胶质细胞分化抑制因子及其在多发性硬化症中的作用

年新文，何 成，曹 莉

·综 述·

少突胶质细胞分化抑制因子及其在多发性硬化症中的作用

年新文，何 成，曹 莉

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种慢性炎症性脱髓鞘疾病，中枢神经系统的主要表现为脱髓鞘及疾病晚期修复失代偿。少突胶质细胞(oligodendrocytes，OLs)的成熟障碍是MS慢性脱髓鞘病灶髓鞘再生失败的主要原因。OLs成熟的整个过程受到细胞内在和外在因素复杂而精确的调控，Notch1、Wnt/β-连环蛋白、LINGO1、骨成形蛋白4和透明质酸/Toll样受体2等信号通路及Hes5、ID2、ID4、Y染色体性别决定区相关高迁移率族蛋白盒5和Y染色体性别决定区相关高迁移率族蛋白盒6等转录因子家族均参与抑制OLs的分化和髓鞘形成。受损神经纤维周围的炎症环境在MS病灶髓鞘再生中也起重要调节作用。近年来，大量OLs分化抑制因子的发现，为髓鞘再生治疗提供了新的分子靶点。作者就OLs分化抑制因子及其在MS中作用的研究进展作一综述。

多发性硬化症；再髓鞘化；少突胶质细胞；信号通路；分化抑制因子

髓鞘对轴突具有支持、保护和电绝缘等作用，是维持正常神经活动的重要结构基础。脱髓鞘损伤如果得不到有效的再髓鞘化，不仅影响正常的神经传导，还将导致神经轴突的变性和神经元死亡，造成神经系统更严重的损伤。少突胶质细胞(oligodendrocytes，OLs)是中枢神经系统的髓鞘形成细胞，大约70%的多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)病灶中含有丧失分化能力的未成熟OLs，OLs分化成熟障碍是MS患者慢性脱髓鞘病灶处再髓鞘化失败的重要原因。因此，了解OLs分化成熟的调控机制及其在MS脱髓鞘病灶中的作用，针对MS再髓鞘化障碍机制，设计促进中枢髓鞘再生的新药物，对更有效地治疗MS具有重要意义。

成熟的OLs由少突胶质前体细胞(oligodendrocyte progenitor cells，OPCs)分化形成。OPCs广泛存在于中枢神经系统中，脱髓鞘损伤后，它在局部信号的作用下动员激活，向损伤处募集，分化为成熟的OLs，并包绕脱髓鞘轴突，最终实现再髓鞘化。在此过程中，随着内外环境改变，多条信号途径相应激活或抑制，通过下游一系列特异性转录因子调节OLs分化成熟过程。MS慢性脱髓鞘病灶中，由于抑制OLs成熟的分子通路激活，限制了有效的髓鞘再生[1-2]。作者将从信号通路、转录因子和炎症微环境等角度对OLs分化抑制因子及其在MS中作用的最新研究进展作一综述。

1 抑制OPCs成熟的信号通路

1.1 Notch1途径 Notch1受体主要表达于OLs，是OPCs成熟过程的重要调控因子[3]。在小鼠Oligo1阳性细胞中选择性敲除Notch1，可以导致OLs提早成熟；进一步对选择敲除Notch1小鼠的胼胝体内注射溶血卵磷脂破坏髓鞘，发现再髓鞘化作用明显增强。OPCs和背根神经节神经元共培养实验也表明，Notch1的小干扰RNA可以促进髓鞘形成[4]。Notch1的胞外配体是Jagged1，Jagged1通过Notch1可以激活抑制性转录因子，抑制OPCs成熟[5-6]。Jagged1主要表达于胚胎发育期。MS病灶中发现Jagged1在激活的星形胶质细胞中重新表达。转化生长因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β)可以促进人类激活星形胶质细胞中Jagged1表达，其在MS病灶中也上调[5]。此外，Notch1的非经典配体接触蛋白大量表达于慢性MS病灶的脱髓鞘轴突，其作用是使Notch1胞内结构域(notch1 intracellular domain，NICD)核转位，促进OLs成熟。但是，在MS病灶OPCs中TIP30异常表达，可以抑制NICD的核转位，导致Notch1不完全激活，阻断接触蛋白依赖的髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glucoprotein，MAG)表达和OPCs分化[7]。

1.2 Wnt/β-连环蛋白途径 Wnt/β-连环蛋白(catenin)通路是背角OLs发育过程中的一种重要的负性调节途径[8]。Wnt3a促进β-catenin核转位可以抑制发育中OLs发生。在小鼠Oligo2＋OLs中选择性敲入β-catenin，并在p9和p15诱导其表达，发现p15小鼠表现出严重的共济失调、静止性震颤和髓鞘发育水平低下，但小鼠成年后表现正常，表明这些小鼠的髓鞘发育仅仅是被延迟了。在Oligo1阳性小鼠细胞中选择性敲除β-catenin，发现胚胎脊髓中OLs提前发育[9]。

Wnt信号通路的主要转录因子T细胞因子4(T cell factor 4，TCF4)阴性的转基因小鼠OLs发育严重受限[9]。成年小鼠的MS模型显示，病灶中OPCs高表达TCF4，Wnt通路被激活[10-11]。Axin2是Wnt转录通路激活的重要分子，能够反馈降解β-catenin。用低相对分子质量端锚聚合酶抑制剂XAV-939稳定中枢神经系统(central nervous system，CNS)中OPCs的Axin2水平，结果显示OPCs分化水平提高，再髓鞘化作用增强[12]。因此，端锚聚合酶在MS治疗中可能成为重要的治疗靶点。此外，近年来发现，组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)对Wnt信号的负性调节在再髓鞘化过程中OLs成熟发挥重要作用[13]。HDAC1和HDAC2缺失，可以促进核转位β-catenin的稳定性，抑制Oligo2的表达和OLs的成熟。

1.3 骨成型蛋白4 骨成型蛋白4(bone morphogenetic protein 4，BMP4)属于TGF-β超家族，对神经细胞分化有重要调节作用。BMP4促进星形胶质细胞系分化，同时抑制OLs发生和OPCs分化[14]。近来有研究表明，脱髓鞘发生时BMP4表达上调，同时少量给予拮抗剂促进室膜区OLs发生，增加胼胝体的成熟OLs和再生髓鞘密度[15]。因此，抑制脱髓鞘作用时的内源BMP信号有利于成熟OLs形成和再髓鞘化。研究者也发现了BMP4与其他一些信号途径的相互作用，BMP4不仅增加Wnt通路的Tbx3的表达，也上调Notch的基因靶点包括Jag1、Hes1、Hes5、Hey1、Hey2等的表达[16]。此外，BMP4和Wnt/β-catenin作用增加DNA结合抑制因子(inhibitor of DNA binding，ID)2的表达，后者具有抑制OPCs分化的作用。

1.4 LINGO1信号 LINGO1是髓鞘相关抑制分子Nogo受体的结合蛋白，富含亮氨酸重复片段和免疫球蛋白样结构域，特异性表达于正常脑组织的神经元、OLs以及MS病变的活化胶质细胞中[17-18]。LINGO1能够直接与Nogo的受体NgR1和共受体p75相互作用，引起细胞内骨架调节蛋白RhoA激活，并通过RhoA激活发挥作用。关于LINGO1最初的功能研究主要集中在其对中枢轴突再生的影响，发现LINGO1能够阻断髓鞘碎片对轴突生长的抑制作用[17]。此后，发现LINGO还可以抑制OLs分化、MAG和髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)表达以及髓鞘形成，且均表现为剂量依赖性[18]。LINGO1特异性敲除的转基因小鼠、LINGO1失活的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型及LINGO1抗体阻断的双环己酮草酰二腙脱髓鞘模型都显示出再髓鞘化作用的增强。由于髓鞘形成过程依赖于神经元和OLs的协作，轴突和OLs上表达的LINGO1可能均参与了髓鞘的形成。研究表明，神经生长因子可以通过TrkA受体上调LINGO1表达并抑制髓鞘形成，干扰轴突和OPCs上表达的LINGO1均可以逆转此作用，促进髓鞘形成[19]。LINGO1的单克隆抗体已被批准用于MS的Ⅱ期临床试验(美国临床试验编号:NCT01864148)。

1.5 透明质酸/Toll样受体2通路 透明质酸(hyaluronan，HA)聚集于MS病灶中心，而其他黏多糖主要分布在损伤边缘[20]。HA主要以高相对分子质量和低相对分子质量2种形式存在，高相对分子质量的HA能够阻断OLs的发育，抑制再髓鞘化作用，而低相对分子质量的HA对OLs的发育成熟无明显影响。HA对OLs发育的抑制作用呈现一定的剂量依赖模式。

Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是透明质酸通路作用的重要受体，透明质酸能够激动TLRs如TLR2、TLR4[21-22]。研究表明，OLs能够大量表达TLR2，利用TLR2的激动剂能够阻断OLs发育。但是，目前研究发现仅低相对分子质量的HA能够激动TLR2和TLR4。由于高相对分子质量的HA对OLs发育的阻断需要透明质酸酶活性，研究中也发现OLs表达透明质酸酶，因此可能高相对分子质量的HA在透明质酸酶的作用下裂解为小分子透明质酸片段，继而激动 TLR2[23-24]。因此，MS再髓鞘化受限可能需要透明质酸的合成、不完全降解以及OLs中TLR2的募集。

1.6 细胞黏附分子 髓鞘形成过程依赖于细胞黏附分子对细胞间相互作用的精确控制。其中神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule，NCAM)属于免疫蛋白超家族，在轴突生长、神经纤维束形成、神经元迁移以及突触形成过程中均发挥作用[25]。海马区多聚唾液酸神经细胞黏附分子(polysialic acid NCAM，PSA-NCAM)是OLs和轴突表达的NCAM经修饰后的产物[26]。在正常发育过程中，髓鞘化的启动依赖于轴突和OLs的PSA移除[27-28]。在MS损伤中，病灶的裸露轴突重新表达PSA-NCAM，抑制再髓鞘化，导致疾病恶化。

2 抑制OPCs成熟的转录因子

OLs分化的调控主要依赖于内在的固有调控，多种转录因子(transcriptional factors，TFs)参与到了OPCs的分化，形成复杂的转录调控网络。其中，使OPCs保持在未分化状态和抑制其髓鞘基因表达的TFs包括ID2、ID4、Hes5、Y染色体性别决定区(sex determination region of Y chromosome，SRY)相关高迁移率族蛋白盒(SRY-related high mobility group box，Sox)5和Sox6。尽管目前已发现诸多调控的OPCs分化的转录因子，但对于这些因子如何控制OLs从髓鞘前状态向髓鞘化状态转化的具体分子机制知之甚少。

2.1 螺旋-环-螺旋蛋白家族

2.1.1 碱性螺旋-环-螺旋类转录因子 碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)蛋白含有近60个氨基酸，携有一个螺旋-环-螺旋模体及其上游的富含碱性氨基酸特征序列[29-30]。Notch通路配体Delta、Jagged可以激活抑制性 bHLH转录因子 Hes1和Hes5的表达，并抑制OPCs的成熟。当胞内Notch通路未激活时，核内重组信号结合蛋白(recombination signal binding protein-J，RBP-J)与Hes1、Hes5基因启动子结合，通过共抑制因子抑制Hes1、Hes5表达。Delta、Jagged激活Notch膜蛋白后，NICD从膜上解离转入核内与RBP-J结合，形成转录促进复合体，促进 Hes1、Hes5表达[31]。Hes1、Hes5缺失时，NICD对OPCs成熟的抑制作用消失，表明Hes1和Hes5是Notch通路的重要效应分子[32]。研究发现，Hes5与Notch通路分子表达发生于相同时间，表明Hes5表达的启动依赖于Notch通路[32]。

Hes5在MS病灶未成熟OLs中高表达，脱髓鞘大鼠室膜下区Jagged1介导Hes5表达增加，表明MS再髓鞘化障碍与Hes5的表达调控有关。Hes5基因敲除小鼠CNS中髓磷脂基因表达增加，说明Hes5作为Notch信号的下游效应分子能够阻止OPCs早熟[33]。而这些作用可能由Hes5与MBP启动子的结合以及HDACs的募集介导[34]。此外，Hes5还与Sox10转录因子作用，抑制Sox10基因的表达，进一步降低Sox10的生物利用度，导致髓磷脂基因表达减少[33]。

2.1.2 ID ID含有高度保守的HLH结构域，但是缺乏碱性的DNA结合序列。ID通过与bHLH的易源二聚化作用形成非活化聚合物，因此ID是bHLH转录因子的显性负调节子。ID分子在OPCs中可以抑制OLs发生和OPCs分化。

OPCs分化以及OLs发生时，细胞核内的ID2发生去磷酸化并向胞浆转移[35]。体外细胞培养证明，ID2能够增强BMP4对神经前体细胞向OPCs分化的抑制作用[35]。G-蛋白偶联受体17(G-protein-coupled receptor 17，GPR17)通过ID2负性调控少突胶质细胞系的分化，进一步研究发现ID2和OLs转录因子的相互作用介导BMP4和GPR17对OLs形成的抑制作用[35-26]。此外，还发现OPCs分化过程中，Wnt/β-catenin-T细胞因子4和HDACs抑制ID2表达[37]。这些研究表明，ID2可能与脱髓鞘作用及再髓鞘化有关，目前还需要更多的研究证明该因子在上述过程中的调节作用。

ID4是ID家族中另一个对OLs发生和OPCs分化具有重要作用的分子。ID4对OPCs分化的调节作用类似于ID2，一些可以调控OPCs分化的分子如血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、BMP4、GPR17和HDACs/转录因子YY1均能调节ID4表达以及该分子在核内和胞浆的转移[38]。与ID2不同的是，来源于ID4阴性小鼠胚胎的神经干细胞不能分化为OPCs，同时BMP4完全失去对OLs发生的抑制效应[39]，可见ID4在OLs发生过程中发挥关键作用。此外，ID4可能与成熟OLs的凋亡有关。

2.2 Sox5和Sox6 Sox5是一类具有高度保守的高迁移率族蛋白盒DNA结合域的超基因家族，与SRY具有同源性。Sox5、Sox6构成了D亚族Sox转录因子[40]。

Sox5、Sox6表达于OLs分化末期的起始阶段，并结合于髓磷脂基因的特定位点如MBP启动子，这些位点也是Sox10调节髓磷脂基因表达的作用位点，从而竞争启动子位点。与Sox10相比，Sox5、Sox6不仅不能激活髓磷脂基因表达，甚至通过募集与Hes5类似的辅阻遏物有效抑制Sox10对OPCs髓磷脂基因表达的激活[41]。选择性敲除Sox5和Sox6的小鼠，OLs过早发生，OPCs提前进入分化末期，说明Sox5和Sox6对OLs发生时间具有重要调节作用。

3 固有免疫对再髓鞘化的调节作用

固有免疫机制对再髓鞘化具有重要调节作用。TLRs信号上调Wnt途径蛋白表达，可以增强Wnt通路的功能[42]。此外，TGF-β1和TLR4的激动剂脂多糖可以促进星形胶质细胞和巨噬细胞Jagged1的上调，从而激活Notch1信号并引起进一步的Notch信号的放大[43]。但是，炎症因子的作用是动态的、可变的。慢性的脂多糖处理(如免疫耐受)，可以使巨噬细胞转变起到神经保护和促进髓鞘再生作用。再髓鞘化调节因子对固有免疫也存在反馈作用。例如，维甲类X受体可以促进OPCs成熟，并上调TLR4表达，抑制小胶质细胞激活[42]。果蝇 WntD是人Wnt的同源分子，对Toll样受体和核转录因子-κB途径具有反馈抑制作用，Wnt信号也降低肿瘤坏死因子-α表达，表明Wnt信号通路具有抗炎症作用。透明质酸也可能通过激动TLRs增强局部的炎症反应。因此，MS病变的再髓鞘化和炎症反应可能存在重要的相互作用，明确小胶质细胞、星形胶质细胞和其他免疫监控细胞在再髓鞘化过程中的动态反应，对全面理解MS的再髓鞘化有关键作用。

OLs成熟障碍是MS非活动性病灶髓鞘再生失败的重要原因。作者讨论了几种阻断少突胶质细胞成熟的机制，包括Notch1、Wnt/β-catenin和透明质酸/TLR2信号等，其中部分机制参与了MS的病理发生过程。局部炎症环境对OLs的成熟和再髓鞘化也有显著的影响。但是，目前部分分子在再髓鞘化中的功能研究结果仍有争议，MS患者再髓鞘化后的髓鞘结构仍呈现明显的超微结构异常，这些都会影响髓鞘再生治疗的临床效果。因此，深入阐明MS患者再髓鞘化障碍复杂的分子机制，设计基于增强OLs成熟、髓鞘化的细胞和分子策略，将成为临床治疗MS的新的、富有前景的研究领域。

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Oligodendrocyte differentiation inhibiting factors and their regulation in multiple sclerosis

NIAN Xinwen，HE Cheng，CAO Li
(Department of Neurobiology，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)

Multiple sclerosis(MS)is a chronic inflammatory demyelinating disease characterized by demyelination and poor repair of lesions at the advanced stage in central nervous system (CNS).Till now，oligodendrocytematuration defects are seen asmajor causes of poor remyelination in MS.Themechanisms involved in the accurate regulation of oligodendrocytes(OLs)maturation include the intrinsic and extrinsic cues，aswell as intricate interactions between them.Both signaling including Notch1，Wnt/β-catenin，LINGO1，BMP4，HA/TLR2 and transcriptional factors including Hes5，ID2，ID4，sex determination region of Y chromosome-related high mobility group box(Sox)5 and Sox6 have been identified as an important repressive regulator of the differentiation of OLs and myelination.The local inflammatorymilieu also appears to play critical and conflicting roles in promotion and inhibition of remyelination in MS.Many new inhibiting factors towards OLs differentiation represent an exciting and important initial step towards developing new molecular therapeutics targeting disability in MS.Here，we provide an overview of these inhibiting factorsand their regulation in MS.

Multiple sclerosis(MS)；Remyelination；Oligodendrocytes(OLs)；Signaling；Repressive transcriptional factors

R744.5；R392

A

2095-3097(2014)06-0372-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2014.06.014

2014-08-26 本文编辑:徐海琴)

国家自然科学基金(31130024)

200433上海，第二军医大学神经生物学教研室(年新文，何 成，曹 莉)

曹 莉，E-mail:caoli.smmu＠gmail.com