四逆汤的现代药理及作用机制研究进展

2014-01-23冯秋荣李必坚杨西晓

中西医结合心脑血管病杂志 2014年2期

冯秋荣，李必坚，杨西晓

四逆汤（SND）是东汉张仲景《伤寒论》中治疗少阴虚寒症的主方，亦被中国药典收载。该药具有广泛的药理作用，有温中祛寒，回阳救逆的功效，用于阳虚欲脱，冷汗自出，四肢厥逆，脉微欲绝［1］。通过近年来大量的动物实验和临床应用，可以看出四逆汤在冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化、提高动物免疫力以及各种原因所致的休克等方面具有良好的治疗效果。以下就其现代药理及作用机制研究作一综述。

1 对心肌的保护作用

静脉给予四逆汤对ISO 和垂体后叶素诱导的大鼠实验性急性心肌缺血均有一定程度的保护作用，其中以四逆汤大剂量组对改善心电图ST 段偏移，血清乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸磷酸激酶（CPK）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性的作用较显著，对血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）活性的作用也很明显［2］。血中心肌酶AST、LDH、CPK 的含量对急性心肌缺血具有检测意义，可提示心肌组织的损伤。SOD 是体内重要的抗氧化酶，可抑制氧自由基对脂质的损伤。MDA 为氧自由基攻击生物膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应的终产物，MDA水平间接反映机体组织细胞受自由基损伤程度。

金明华等［3］发现四逆汤能增加血红素加氧酶－1（HO－1）蛋白的表达，促进血红素分解，升高内源性一氧化碳（CO）浓度，发挥全面的细胞保护作用可能是四逆汤抗心肌缺血再灌注损伤的重要机制之一。

2 对脑缺血（脑损伤）的作用

四逆汤能明显减少脑缺血大鼠的脑含水量、MDA 含量、神经酰胺含量，且Bax基因在转录和翻译水达明显低于缺血模型组（P＜0.05或P＜0.01），神经功能评分、SOD 活性、Bcl－2蛋白的表达高于缺血模型组（P＜0.05或P＜0.01）［4］。

李建华等［5］通过Y 型电迷宫和水迷宫试验检测血管性痴呆大鼠学习记忆能力，结果发现四逆汤组大鼠比假手术组和VD 模型组错误反应次数明显减少，全天总反应时间明显缩短，潜伏期和总路程均缩短，这表明四逆汤可显著改善脑缺血再灌引起的学习记忆障碍，该作用可能与四逆汤能抑制一氧化氮合酶（NOS）活性、降低脑组织内一氧化氮（NO）含量以及增强谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px）活性有关。

张鹏等［6］通过试验观察四逆汤含药血清对早老性痴呆小鼠学习记忆能力的影响，结果发现四逆汤含药血清能够明显改善AD小鼠的学习和记忆能力，减少AD 模型小鼠的包涵体数量，增加大脑皮层及海马区神经生长因子（NGF）的含量。因此推测四逆汤含药血清改善AD 模型小鼠学习记忆能力的机制，可能与其诱导海马内源性NGF的生成，促进中枢胆碱能神经元的营养和修复有关。

3 降低血压作用

杨学伟等［7］以双肾动脉夹闭法建立肾性高血压大鼠模型，应用四逆汤灌胃治疗2周，测定血清中NO 含量，血浆中内皮素（ET）的含量，心、脑、肾组织内皮素受体A（ETRA）、NOS的表达。结果发现，①四逆汤治疗组大鼠血压较对照组明显下降。②血清NO 和血浆ET 含量明显升高，动物血压与血清NO 水平成反比。③各靶器官ETRA 表达水平，肾性高血压组均显著高于正常对照组；四逆汤治疗组在肾和心均显著低于肾性高血压组。④肾和脑诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达水平，肾性高血压组显著高于正常对照组；四逆汤治疗组明显低于肾性高血压组。心脏内皮细胞性一氧化氮合酶（eNOS）表达水平，肾性高血压组显著低于正常对照组，四逆汤治疗组显著高于肾性高血压组。故四逆汤可能通过调节肾性高血压大鼠肾、心、脑血管活性物质的表达和血液内的有效浓度，发挥其血压调节作用。

4 对血管的保护作用

四逆汤可减轻兔髂动脉剥脱术后的内膜增生和血管的狭窄，其机制可能与促进髂动脉损伤后内膜eNOS的蛋白和基因的表达，增加NO 的产生，抑制髂动脉损伤后内膜转化生长因子－β1（TGF－β1）的基因和蛋白的表达，减少TGF－β1 的产生有关［8］。

5 抗动脉粥样硬化（AS）作用

实验表明，四逆汤可明显缩小主动脉内膜脂质斑块面积，降低血脂、载脂蛋白B（apoB）及血浆ET 浓度，提高血清NO 及载脂蛋白A（apoA）含量，且与四逆汤剂量呈一定的量效依赖关系。故四逆汤具有良好的抗AS作用，主要机制为调节脂代谢、保护血管内皮细胞功能完整，其抗AS 作用与降低总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、apoB 等脂代谢指标中AS的危害因子，提高AS的保护因子apoA 的含量有关［9］。对AS模型家兔给予四逆汤，结果模型家兔的主动脉内膜斑块厚度、主动脉内膜／面积百分比以及主动脉内膜斑块面积／中膜斑块面积比明显低于对照组，该作用通过调节血脂、清除氧自由基、调节一氧化氮／内皮素平衡等实现，表明四逆汤具有抑制AS形成和进展的作用［10］。

6 免疫调节作用

巨噬细胞吞噬功能和血清溶菌酶在机体防御机制中发挥着极其重要的作用。对于离体条件下内毒素诱导腹腔巨噬细胞免疫反应的实验模型，附子、干姜加甘草（四逆汤）可以提高巨噬细胞的吞噬功能和代谢活性，降低炎症介质肿瘤坏死因子（TNF－ɑ）和白细胞介素－1（IL－1）的释放［11］。四逆汤方剂有可能通过下调TNF－ɑ和白细胞介素－6（IL－6）水平，起到抑制炎症，有效改善大鼠系统性炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍（MODS）大鼠的各项生理生化指标及防治MODS的作用，为中西医结合防治MODS提供了实验依据［12］。

王玉等［13］通过观察四逆汤加味对肠癌化疗造成的血小板抑制的影响，结果发现治疗组骨髓抑制和血小板抑制发生率均明显低于对照组；血小板的下降明显低于对照组；白细胞（WBC）和血红蛋白（HB）的恢复明显好于对照组。这表明四逆汤加味能有效增强化疗病人机体对疾病的抵抗力，保护骨髓造血和提高免疫功能。

7 抗休克作用

四逆汤可有效对抗休克的各个时期。实验发现，大鼠休克早期出现四肢青紫、体温低、少尿或无尿等症状，给予四逆汤服用后大鼠四肢颜色明显转红，尿量明显增多，此效应可能与其扩张外周血管作用有关［14］。四逆汤对失血性休克、内毒素性休克，能明显提高其平均动脉压，延长其存活时间及存活率，对内毒素休克能明显改善每搏输出量、心输出量和心脏指数［15］。四逆汤通过清除氧自由基，减少体内乳酸的堆积，升高NO，改善机体微循环，维持机体复苏后的血压，减轻了由于休克后缺血缺氧、体内乳酸的堆积、微循环功能障碍造成的不可逆性的休克［16］。