中医药防治心肌纤维化作用的研究进展

李 霞，谭元生

心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是指由各种原因导致心肌间质心肌成纤维细胞（cadiac fibloblast，CFs）增殖、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积、细胞死亡以及血管再生［1］。病理状态下CFs通过增殖、分泌细胞外基质蛋白等引起心脏纤维胶原积聚、胶原组成成分改变、空间结构排列紊乱，导致心肌纤维化。经研究多种心血管疾病发展到一定阶段均可出现心肌纤维化，其中包括高血压病、冠心病、心力衰竭（心衰）以及各种心肌病，是心肌重构的主要表现之一，心肌纤维化可致心肌变硬，出现舒张功能障碍［2］，还可以在心肌中形成特有的一道屏障，削弱心肌电藕联，导致收缩功能不全［3］，并且心肌纤维化还能影响心肌代谢，导致心室重构、最后致心功能衰竭［4］。

心肌纤维化的形成不单单只是胶原的沉积，还通过多种细胞因子相互影响［1，5，6］，其包括：血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、转化生长因子（TGF－β）、结缔组织生长因子（CTGF）、纤维母细胞生长因子（FGF－2）、血小板活化生长因子（PDGF）、炎性因子、5－羟色胺（5－HT）、胰 岛 素 样 生 长 因 子1（IGF－1）、细 胞 外 基 质 分 子（ECM Molecules）。其中发现AngⅡ可以旁分泌刺激释放生长因子及细胞因子，包括TGF－β1 及内皮素（ET－1），上调TGF－β1 的表达［7］，TGF－β1 可以增加AngⅡ的致纤维化作用，Schultz等［8］在TGF－β1 基因敲除大鼠注射AngⅡ后，大鼠左室重量没有增加，心肌细胞体积未见增大，心功能未见恶化，心肌肥大标志性基因心房钠尿肽（ANF）表达没有增加。进一步说明了TGF－β1参与了AngⅡ导致的心肌肥厚，并起着重要的作用。CTGF 是AngⅡ、TGF－β1 诱导产生的，其通过自身促使纤维化和心肌肥厚的作用非常微弱，但它通过TGF－β1 介导则表现出强大的致纤维化和心肌细胞肥厚的效应［9，10］。最近有研究表明中和CTGF能在很大程度上减轻同种异体心脏移植所引起的慢性移植反应所致的心肌纤维化，且再一次证明TGF－β为CTGF的上游介导因子［11］，在体外培养的心肌成纤维细胞，AngⅡ对CTGF 表达的刺激作用在一定范围内呈剂量－时间依赖性，应用洛沙坦阻滞AT1受体后，CTGF的生成明显减少，提示AngⅡ可通过AT1受体介导CTGF 表达增加［12］。因此，AngⅡ可以通过旁分泌刺激释放TGF－β1 和上调TGF－β1 的表达，AngⅡ、TGF－β1 可诱导产生CTGF，三者通过紧密复杂的网络信号途径在介导心肌纤维化过程中有着重要的作用。

中医早有“阳化气，阴成形”的中医理论，认为物质属阴，功能属阳。在心肌重构的过程中，心肌细胞的凋亡减少，就是属阴的物质丢失，属于阴虚，日久则阴损及阳，进而出现阳虚；此外，心肌细胞间质增生、胶原沉积、心肌细胞变性、肥大、凋亡，中医则认为与痰、瘀、水气、痞块等有形之邪内停有关。心肌纤维化贯穿于多种疾病，如高血压、冠心病、糖尿病以及各种心肌病变，属于中医学“眩晕”、“胸痹心痛”、“心悸”、“喘证”、“水肿”病等范畴，心室肥厚心功能受损出现气促、呼吸困难等症时，《灵枢·胀论》所言：“夫心胀者，烦心短气，卧不安”，故以“心胀”名之，至今除了高血压病左室肥厚（LVH）的中医命名为“风眩并心胀”［13］，其他疾病所致心肌纤维化并无具体命名，心肌纤维化的中医病机总属本虚标实、久病入络，本虚为阴阳亏虚，标实为痰浊、瘀血、痞块、热毒。其病性属本虚标实，现在心肌纤维化的治疗方法有多种，主要有益气养阴温阳、活血化瘀、祛痰软坚散结、降浊消积、利水消肿、平肝潜阳、清热解毒等七种方法，故益气温阳、活血祛痰、清热解毒为抗心肌纤维化的治疗大法。但中医临床诊疗须辨病与辨证相结合，因人、因时、因病情而遣方用药，以发挥中医药特色，不宜只参照西医疾病名称用药。近年来中医学者从“血瘀”、“痰浊”角度立论，采用活血化瘀、化痰降浊功效的中药及中药复方证实了中药抗纤维化的作用。近年来中医药从细胞、分子、基因方面着手研究通过抑制AngⅡ、TGF－β1、CTGF细胞因子可延缓甚至抑制心肌纤维化，取得了良好的疗效，现就近十年来不同功效的中医药抑制上述细胞因子治疗心肌纤维化的综述如下。

1 活血化瘀类

1.1 益气活血 杨景锋等［14］研究抵当芪桂汤对链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠心肌CTGF、a－平滑肌肌动蛋白（a－SMA）表达的影响，达美康组为对照组，其中以抵当芪桂汤组、抵当芪桂汤加达美康组最为明显（P＜0.05），在一定程度上减缓ECM 的过度积聚，保护糖尿病大鼠血管及心肌，延缓糖尿病心肌纤维化进程。王振涛等［15］研究，表明抗纤益心方能够抑制呋喃唑酮致扩张型心肌病大鼠心肌TGF－β1 表达，从而维持心肌间质纤维胶原合成和降解之间的动态平衡。刘长玉等［16］研究芪参益气滴丸能使急性心肌梗死大鼠在梗死区各时间点TGF－β1mRNA 表达均升高；在非梗死区各时间点TGF－β1mRNA 表达均下降，提示芪参益气滴丸通过影响TGF－β1mRNA 的表达具有促进梗死区心肌早期修复，同时抑制非梗死区心肌胶原的增生，从而延缓心室重构的作用。束长城等［17］研究显示芪参益气滴丸大、小剂量组能显著降低左室重量指数（LVMI）、心肌胶原容积积分（CVF）、活性氧自由基（ROS）以及CTGF蛋白的表达，升高抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－PX）活性，抑制肾性高血压大鼠心肌纤维化。

1.2 清热解毒、活血化瘀 王保奇等［18］通过发现清心Ⅱ号在病毒性心肌炎心肌纤维化中有抗凋亡和抗心肌纤维化作用，心肌凋亡指数（LI）明显降低，AngⅡ明显降低、心肌凋亡蛋白c－myc表达下降，作用具有剂量依赖性，其抗心肌纤维化作用与卡托普利相当。齐锋等［19］表明生脉解毒通络胶囊通过降低实验性糖尿病大鼠的血糖、AngⅡ，降低心肌ColⅠ、ColⅢ的合成，TGF－β1 及CTGF的表达从而干预心肌纤维化。

1.3 活血化瘀中药复方 沈雁等［20］研究发现血府逐瘀汤能改善心肌纤维化，机制可能与抑制AngⅡ诱导CFs增殖，抑制细胞外基质胶原蛋白、HA、PcⅢ及FN 合成，以及ECM 中胶原的合成、分泌有关。程志清等［21］研究通心络的抗病毒性心肌炎慢性期心肌纤维化作用机制可能与抑制小鼠心肌TGF－β1、PDGF这两个细胞因子的表达有关，但其具体的作用途径有待进一步阐明。

1.4 温通活血 黄成明等［22］研究显示麝香保心丸大剂量及等剂量卡托普利均能降低大鼠B型钠尿肽（BNP）、AngⅡ、AT1受体，升高AT2受体，改善模型大鼠心肌梗死后心室重构组织形态学、超微结构、血流动力学参数变化，与卡托普利作用类似。杨雪军等［23］研究肾心宁及其拆方改善P1att法造模大鼠CRF大鼠心脏重塑的机制，研究中发现肾心宁方可以在一定程度上降低慢性肾衰模型血与心肌组织的AngⅡ浓度、TGF－β1 的表达，拆方中温阳活血拆方作用优于益气养阴拆方。

2 平肝潜阳法

胡世云等［24］在天麻钩藤饮在肾血管性所致高血压大鼠实验中发现天麻钩藤饮能降低大鼠的左室重量（LVW）、LVMI、Coll和TGF－β1 的表达，缓解和逆转心肌纤维化，且作用优于卡托普利。虞东玲等［25］研究显示，降压清心方能降低高血压大鼠心肌纤维化血浆AngⅡ和PⅢNP含量，经上方治疗后心肌间质轻度增生，心肌细胞轻、中度肥大，心肌间质胶原纤维明显减少。袁丁等［26］研究夏膝颗粒对自发性高血压大鼠（SHR）所致心肌纤维化模型大鼠实验中发现，夏膝颗粒可能通过下调心肌TGF－β1 的高表达，抑制心肌细胞外基质的增生，防止心室重构。

3 降浊消积法

王莹威等［27］发现益气降浊汤能使CVB3m 重复感染致病毒性心肌炎心肌纤维化的小鼠心肌病变明显减轻，TGF－β1 mRNA面积较模型组减少，心肌间质细胞外基质的增生和重建受抑制，从而改善心脏病理变化。吴同和等［28］研究发现降脂胶囊联合小剂量辛伐他汀对老年冠心病心肌纤维化患者血清TGF－β1 和CTGF表达水平下降更明显，其作用优于单独的小剂量辛伐他汀，其可调节胶原合成，改善心脏纤维胶原网络破坏导致的心肌纤维化，心室重构－心力衰竭的病理生理过程，逆转心肌重构，从而起到改善心肌纤维化的目的。

4 温阳利水法

廖火城［29］运用四逆汤对异丙肾上腺素诱导大鼠心肌纤维化保护作用及机制研究中，推测四逆汤可能是通过对大鼠肾素－血管紧张素－醛固酮（RASS）系统活化的抑制，减少循环中AngⅡ的生成，进而下调TGF－β1mRNA，Smad2，上调Smad7，最终发挥抗心肌纤维化的作用。赵凌杰等［30］研究发现中药复方对腹主动脉缩窄致大鼠左室心肌肥厚模型中中药复方组LVMI、血清AngⅡ、左室AT1受体蛋白及其mRNA 表达组较模型组明显降低，并可质量浓度依赖性地阻止模型大鼠心肌AT1基因水平增高及蛋白翻译增加，提示中药复方可延缓甚至逆转心肌的纤维化进程。霍根红［31］研究发现参附强心胶囊高剂量组与中、低剂量组可通过调节心肌组织AngⅡ、醛固酮（ALD）浓度，从而达到抗心肌纤维化的作用，其中中药中、低剂量组与卡托普利对照组比较差异无统计学意义。

5 宽胸化痰散结法

沈雁等［32］研究发现瓜蒌薤白半夏汤含药血清能抑制AngⅡ诱导的心肌纤维化。朱波［33］探讨心衰Ⅰ号配方颗粒剂可通过调节血浆肾素活性（PRA）、AngⅡ、ALD、心钠肽（ANP）、ET等因子水平的变化、抑制神经内分泌和细胞因子的激活，改变心室重构，从而改善心衰，但具体机制有待进一步研究。张国华等［34］温胆汤可有效地降低SHR 血液中血液中醛固酮和AngⅡ水平，有一定的抗心肌纤维化的作用，其机制可能与温胆汤抑制RAAS系统激活有关。

6 中药提取物

沈祥春等［35］研究氧化苦参碱（OMT）通过下调TGF－β1、TβR1、Smad2、Smad3、Smad4mRNA 的 表 达 和 上 调Smad7mRNA的表达，能显著抑制对冠状动脉结扎术复制大鼠急性心肌梗死8周后诱发的实验性心肌纤维化。章怡棒等［36］探讨白蒺藜有效组分对自发性高血压大鼠心肌纤维化模型中发现白蒺藜有效组分可显著下调TGF－β1、CTGF 水平，并从形态学角度证实其具有抑制心肌纤维化从而明显改善高血压所致心脏结构重塑。张海啸等［37］研究大蒜素可通过部分阻抑TGF－β1 介导的Smads信号通路能改善压力超负荷大鼠心肌反应性纤维化。程志清等［38］研究发现经三七总皂甙治疗后病毒性心肌炎心肌病变程度可以减轻，CVF 和PVCA 均明显减少，心 肌中TGF－β1 蛋白及其mRNA 表达水平较模型组下降，并且这种作用有随着剂量递增而增强的倾向。徐为民等［39］银杏叶提取物可通过明显降低CTGF、TGF－β的表达，而降低AngⅡ引起的心肌成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原分泌。解欣然等［40］发现小檗碱在1.25mg／L～10 mg／L浓度范围内可明显抑制AngⅡ诱导的CFB增殖和胶原蛋白合成增加，同时可升高NO 含量和一氧化氮合酶（NOS）活力、降低TGF－β1 含量，改善心肌肥厚模型大鼠的心室重构。董志恒等［41］研究发现粉防己碱可通过降低心肌组织AngⅡ、CTGFmRNA 的表达减轻链脲佐菌素（STZ）诱发的糖尿病性心肌病的病理变化，但其作用与苯那普利相比无统计学意义。刘诗英等［42］对采用异丙肾上腺素皮下注射诱导大鼠心肌纤维化给予葛根素干预8周后，大鼠左室质量指数、左室心肌CVF 及羟脯氨酸浓度、CTGF蛋白、组织中TGF－β1 蛋白含量、CTGF mRNA 和TGF－β1mRNA 含量明显降低，显示葛根素延缓大鼠心肌纤维化的机制可能是通过抑制心肌组织中的CTGF和TGF－β1 的过度表达。

7 问题与展望

中医药抗心肌纤维化的研究虽然相对较晚，但在实验和临床研究方面已取得了较多的成绩，中医药从不同的治法研究不同的中药复方、单味及从分子水平研究中药提取物对心肌纤维化的治疗，其机制研究水平已从之前的整体水平深入到细胞分子甚至基因水平，体现了中医药多系统，多网络治疗心肌纤维化的优势，疾病的研究方式涉及临床研究和实验研究，实验模型复制已经涉及高血压、冠心病、糖尿病、病毒性心肌炎、扩张性心肌炎等致心肌纤维化的疾病模型，且上述每种疾病模型复制均有多种方法。

但也存在一些问题：①实验大多以动物实验为主，临床观察较少，这在一定程度上不能很好地反映所研究的药物在治疗人心肌纤维化中的疗效是否确切。②动物实验以及临床研究中所有阳性对照药物，但大多实验均表明所研究的中药与阳性对照组西药治疗无明显差异，但至今仍未发现所研究的中药其抗纤维化的作用优于阳性对照组的西药。③研究方法虽然涉入基因水平，但这种研究相对较少，机制研究虽已达基因信号通路水平，但大多数缺乏具体详细深入及系统的机制研究。且对某些因子的下游信号因子的研究较少。④中医药不仅只包括中药，也包括针灸等，目前针灸治疗心肌纤维化的研究较少，且多数未涉及分子机制的研究，⑤中医治法虽然有益气养阴、活血化瘀、温阳利水、平肝潜阳、宽胸化痰散结、清热解毒等方法，但并没有各法的对比性研究，缺少对各法中常选药物相互之间的药理对照研究。⑥在各种复制的疾病模型中缺乏中医证候类型。因此，需要创新、严谨、深入、系统的研究中医药治疗心肌纤维化。

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