脂联素国内外研究进展

黄言瑾，陈金水

脂联素（adiponectin，APN），又称apM1、Acrp30、GBP21或Adiop，为脂肪组织分泌的脂肪因子，是一种脂肪组织特异性糖蛋白，1995年Scherer等［1］首先从鼠的脂肪细胞分离出来，当时命名为Acrp30；1996年Nakano等［2］在人脂肪细胞中得到Acrp30的类似物；1999年Arita等［3］将其命名为脂联素，并建立了可测定人的血浆中脂联素浓度的方法。人脂联素属于可溶性防御性胶原蛋白家族，相对分子质量约30×103，由244个氨基酸组成，有4 个功能区，包括N 端信号序列、氨基端非螺旋功能区、胶原蛋白去以及c－端球形结构域（gAcrp）。

自从人血浆中的脂联素可测定之后，十余年来国内外对脂联素的研究方兴未艾。本文试从脂联素生理作用及其作用机制的研究和脂联素与几种常见疾病相关性的研究展开综述。

1 脂联素生理作用及其作用机制的研究

脂联素在人体内的作用有其特异性，根据近年国内外的文献资料，其生理作用与作用机制主要有以下几方面。

1.1 抗动脉粥样硬化作用 脂联素主要通过对血管内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞等血管壁细胞的保护，发挥抗动脉硬化的重大作用。内皮细胞不仅是血管表面的屏障，而且能分泌包括一氧化氮（NO）在内的多种物质，对调整血管弹性、炎性反应及平滑肌细胞的增殖等发挥重大作用。NO 是内皮细胞产生的血管活性调节物，参与白细胞的迁移、黏附分子的表达、平滑肌细胞的增生，一般认为是脂联素作用的中介。脂联素可以与内皮细胞上的受体1结合，通过热休克蛋白90进而调节一氧化氮合酶（eNOS）及NO 的产生。球型脂联素能在主动脉内皮细胞刺激NO 产生，全长型脂联素在脐静脉促进NO 产生。此外，脂联素还可通过AMPK、mRNA 的稳定性、磷脂酰肌醇－3－激酶（P13K）等机制进行调节［4，5］。

脂联素抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化，从而减慢血管硬化。单核细胞黏附于血管的内皮细胞，并迁入内皮摄取脂质转化为泡沫细胞，被认为是动脉粥样硬化的早期事件。脂联素通过诱导白介素－10及抑制巨噬细胞中A1型清道夫受体表达，明显减少氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）及泡沫细胞产生。Ouchi等［6］就发现在体外试验中脂联素能抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化。脂联素能抑制平滑肌细胞的增殖和迁移。脂联素通过与血小板源性生长因子－BB受体竞争性结合和通过细胞外信号相关激酶抑制信号转导来起作用的。大量因素包括oxLDL、炎性刺激及氧化应激都会诱导血管损伤，循环中的脂联素就会聚集在损伤处对抗粥样硬化改变［7］。

1.2 胰岛素增敏作用 脂联素是一种胰岛素增敏剂，它可以抑制糖异生的酶减少肝糖原输出［8］。脂联素还可以通过磷酸化激活骨骼肌和肝脏的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），使过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）－γ作用增加，从而刺激糖利用和脂肪酸氧化来增加胰岛素敏感性。Maeda等［9］通过研究发现，敲除脂联素基因（APN.KO）的大鼠，正常饮食情况下不产生特殊表型，而高脂和高糖饮食则产生明显的高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗，补充脂联素后这种胰岛素抵抗显著改善。表明在胰岛素抵抗的动物模型中应用脂联素，能够改善胰岛素的敏感性。大量临床实验也表明，2型糖尿病患者血浆脂联素浓度较正常对照组降低［10，11］。

1.3 抗炎作用 脂联素具有明显的抗炎特性。第一，核因子－κB（NF－κB），可以诱导炎症过程中细胞因子和黏附因子的表达。脂联素可以抑制NF－κB的激活，间接发挥抗炎作用。脂联素低聚体可能在激活NF－κB信号途径中更为重要。第二，脂联素与C－反应蛋白（CRP）、白介素－6（IL－6）存在显著负相关［12］。脂联素可能通过抑制CRP、IL－6，减少它们分泌肿瘤坏死因子（TNFα），达到抗炎作用。第三，脂联素通过包括钙结合蛋白在内的受体依赖途径促进巨噬细胞对早期凋亡细胞的清除。这一功能与表明活性蛋白Clq相似，而C1q具有清除凋亡细胞碎片的抗炎功能［13］。

1.4 脂联素与交感神经系统（SNS）作用 最近的研究指出交感神经系统过度兴奋，能抑制脂联素的表达。Imai等［14］用小鼠模型进行实验验证了这一观点。体外实验表明，β3 肾上腺素受体激动剂能够促进3T3－L1型脂肪细胞内脂联素mRNA 合成。同时，高血压患者应用交感神经系统（SNS）阻断剂6个月后，血清脂联素浓度增加了30%［15］。目前，关于脂联素与SNS具体作用机制还不清楚。但之前发现脂联素也存在于脑脊液中，故推测它可能通过大脑中枢调节与SNS产生作用［16］。

1.5 脂联素与肾素－血管紧张素系统（RAS）作用 RAS系统通过血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在调节血压方面发挥着重要作用。但是，大量分泌的AngⅡ却也参与着胰岛素抵抗、肥胖等疾病的发展过程，导致不良后果。应用血管紧张素转换酶抑制剂和AngⅡ受体阻断剂，可以抑制RAS系统从而使高血压患者血压降低。然而最近的临床实验也发现，应用AngⅡ受体阻断剂的益处远远大于单纯降压，它还有增加胰岛素敏感性、减肥、保护心脏等作用［17］。这充分说明了具有胰岛素增敏作用的脂联素，与AngⅡ之间存在密切关系。一项关于降压药物对照研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂和AngⅡ受体阻断剂可以增加血清脂联素浓度。脂联素与AngⅡ作用机制可能为：①AngⅡ通过其受体亚型－1，限制脂联素的表达。使用AngⅡ受体阻断剂阻断其与受体结合后，则脂联素的浓度并不降低。②可能与氧化反应有关。过氧化物可以减少脂联素的产生。③AngⅡ受体阻断剂通过激活核受体PPAR－γ 直接促进脂联素基因表达［18－20］。

2 脂联素与几种常见疾病相关性的研究

脂联素与高血压、糖尿病、冠心病及代谢综合征等几种常见疾病有着密切的相关性，根据国内外的文献资料，与各种常见病的相关性表现如下。

2.1 与高血压的相关性 高血压病患者与健康对照者比较，脂联素水平下降；高血压病组中脂联素与收缩压呈负相关。在健康对照组中，体重指数是影响脂联素水平的独立因素；而在高血压病组中，收缩压是影响脂联素水平的独立因素。由此可见，在高血压病患者中，脂联素水平下降并与血压之间存在一定的相关性［21］。

此外，脂联素参与高血压的发生与发展过程，高血压组脂联素水平明显低于健康对照组（P＜0.01），且脂联素降低程度与颈动脉硬化程度相关，管腔狭窄组比起内膜增厚组与斑块形成组降低尤为明显，说明伴随颈动脉硬化程度增加脂联素水平逐渐降低，提示血清脂联素水平可作为一个反映高血压病患者颈动脉硬化程度的易测量指标［22］。

2.2 与糖尿病的相关性 研究表明，脂联素对胰岛有显著的保护作用［23］。正常人群中有较高的脂联素水平为（15.8±3.6）mg／L，在糖耐量受损时，脂联素明显降低，为（10.7±2.4）mg／L，而发展至糖尿病期时，脂联素更降至正常水平的一半以下，为（6.3±2.4）mg／L，差异有统计学意义（P＜0.05）［24］。此外，糖尿病并发症的发生、发展也与脂联素降低有密切关系，且几种常见并发症，包括大血管病变及早期肾病，其患者的血清脂联素浓度明显低于单纯糖尿病患者［25，26］。

2.3 与冠心病的相关性 冠状动脉病变患者的血清脂联素水平明显低于冠状动脉正常者。脂联素与表示冠状动脉严重程度的Gensini积分的对数呈负相关。脂联素与冠状动脉稳定性、狭窄程度以及范围显著相关的结论，可用于临床评价冠心病病变程度［27］。

另有研究表明，冠心病患者血清脂联素的浓度显著低于健康对照组。急性心肌梗死（AMI）组血清脂联素的浓度显著低于陈旧性心肌梗死（OMI）组、稳定型心绞痛（SAP）组和健康对照组（P＜0.05或P＜0.01），不稳定型心绞痛（UAP）组脂联素的浓度显著低于SAP 组和健康对照组（P＜0.05）。但OMI组、SAP组与健康对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）［28］。

2.4 与代谢综合征的相关性 血清脂联素水平与腰围、收缩压、舒张压、空腹血糖、血三酰甘油水平显著负相关，与血高密度脂蛋白、胆固醇水平显著正相关，男性组和女性组间血清脂联素水平差异无统计学意义。代谢综合征患者及代谢综合征高危患者在动脉粥样硬化出现之前血清脂联素水平已经降低，并随着代谢综合征组分数增加血清脂联素水平进一步降低［29］。

综上所述，脂联素在人体的生理病理中扮演着重要的角色，其重要性与特异性将不断地得到阐释。

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