心力衰竭患者的心率管理

吴龙梅，李俊峡

心力衰竭（心衰）是指因心脏结构或功能改变所致的心室充盈和（或）射血能力受损，引起的一种复杂临床综合征。随着人口老龄化增加、早期心血管疾病存活人数增加，我国心衰患病率逐年增加。尽管医学不断发展，心衰的治疗不断提高，多种临床研究证实心衰仍然是一个致死性高的常见疾病，心衰患者的5年存活率与恶性肿瘤相仿。如何有效改善心衰患者的预后情况，长期困扰医学工作者。近年来，临床研究发现[1]，心率是心衰患者预后的重要危险因素之一，心率每分钟增加5次可使心血管死亡率及心衰再住院率增加16%。

1 心率与心衰的相互影响

心衰时出现心率加快主要与交感神经兴奋和儿茶酚胺分泌增加有关。其机制为：①心衰时心输出量减少，动脉血压降低，对压力感受器刺激减弱，引起心率加快；②心输出量减少，右心房和腔静脉内压力升高，刺激压力或容量感受器，反射性引起儿茶酚胺分泌增加，作用于心肌细胞膜上的β和（或）α肾上腺素受体，使心率加快，心肌收缩性增强；③心衰时氧供减少，刺激主动脉体和颈动脉体化学感受器，使呼吸中枢兴奋，呼吸加深加快，反射性引起心率加快[2]。

心率加快可在一定程度上改善心衰患者的血流动力学状态，减轻心衰症状。然而心率加快减少心脏射血时间，使心脏射血不足，血管充盈量不足，同时减少心室充盈时间，使心室舒张末期容积减少，导致每搏输出量下降，心排血量下降，心排血量下降又可引起交感神经系统兴奋，心率加快。心排血量下降与心率加快形成恶性循环，加重心衰患者血流动力学异常。加快的心率还可使动脉承受压力增加，动脉壁弹力纤维疲惫和碎裂，加重心肌劳损，加速心衰的发展。另外，心率加快致心肌耗氧增加，同时引起冠状动脉舒张时间缩短，心肌氧供减少，增加心血管不良事件的发生。机体代偿反应引起的儿茶酚胺升高还可激活脂肪细胞β受体，加速脂肪分解，使血中游离脂肪酸升高，并能刺激肾素血管紧张素醛固酮系统，使心功能进一步恶化。

2 心率水平对心衰患者的预后研究

流行病学以及大量临床研究证实：心率加快与心衰再住院率及预后密切相关，降低心率可明显改善心衰预后。经治疗的心衰患者心率每分钟减慢3次，有望延长寿命达3年[3]。心衰患者中心率＞90 次/min与＜70 次/min者相比，死亡率升高2～3倍。一项Meta分析表明：最大程度地降低心率与心衰患者预后密切相关，心率每分钟减少5次，可使心衰患者死亡率减低18%[4]。另外，心率加快，血流动力学改变，易致恶性心律失常的发生，严重影响心衰预后[5]。因此，对于心衰患者应严格控制心率。2008年ESC指南中建议：心衰患者的心率最好控制在55～60 次/min，中等量活动后心率加快应＜20 次/min[6]。

3 控制心率药物

3.1 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂通过降低肾上腺素受体兴奋性，抑制肾素分泌，减低心肌收缩力，降低心率和动脉血压，有效改善心肌氧供、需平衡，改善血流动力学状态。部分β受体阻滞剂还可对抗儿茶酚胺引起的脂肪分解作用，降低游离脂肪酸浓度，进一步降低氧耗，改善心肌血供。β受体阻滞剂还可减轻心肌细胞损伤，改善心肌缺血，减少心律失常的发生。

CIBIS Ⅱ试验[7]发现应用β受体阻滞剂比索洛尔组较安慰剂组患者生存率增加5.5%，死亡率降低34%，猝死率相对减少54%，心率降低8～10 次/min，可降低心血管事件相对危险30%～40%。另两项关于心衰的大型临床试验MERITHF、COPERNICUS也观察到了相似的结果[8,9]，此三项试验均因死亡率的显著下降提前结束。由此可看出，应用β受体阻滞剂可显著改善心衰患者预后。

关于β受体阻滞剂的应用是达到目标剂量还是目标心率尚存在争议：COMET试验认为应用β受体阻滞剂达到目标剂量的预后较好[10]，ESC指南推荐对于可耐受的患者应用β受体阻滞剂应达到目标剂量，但有研究认为应用β受体阻滞剂改善心衰预后的疗效，主要取决于是否达到目标心率，而不是达到目标剂量，Damien等的研究也证实了这一观点[11]。一项对20 000心衰人群的Meta分析表明：β受体阻滞剂的剂量和类型对心衰患者的病理生理改变都有影响，但仅心率减慢与患者预后相关[4]。另一项关于β受体阻滞剂剂量的Meta分析认为：与低剂量的β受体阻滞剂相比，高剂量并不能显著降低患者死亡率，相反可引起更多的不良反应[12]。因此，β受体阻滞剂的具体应用仍需更多临床研究。

3.2 依伐布雷定 伊伐布雷定通过可逆性阻滞窦房结细胞的If离子通道，以剂量依赖方式抑制钠离子、钾离子内流，降低窦房结自律性，从而减慢心率，同时对心内传导时间及复极时间等均无影响，是单纯降低心率的药物。且If离子通道开放数量有限，不会引起严重的心动过缓，但禁用于窦房结If离子通道有病变者（如病态窦房结综合征）。伊伐布雷定不同于β受体阻滞剂，可相对单纯的表现为减慢心率的作用，对心肌收缩力、血脂、血糖、支气管均无影响。

SHIFT研究[1]发现：对于心功能Ⅱ～Ⅳ级，窦性心率≥70 次/min，左室射血分数≤35%，12个月内曾经因心衰住院的慢性心衰患者，在传统抗心衰治疗基础上，平均随访23个月，加用依伐布雷定较安慰剂治疗使心血管死亡或心衰住院的复合终点减少18%；虽然心血管死亡及全因死亡两组间无统计学差异，但心衰住院率下降26%；同时该研究还发现运用依伐布雷定使心率降至60 次/min以下的患者预后更好。BEAUTIFUL试验应用依伐布雷定治疗6、12、24个月后患者心率分别降低7.2、6.4、5.6 次/min，与安慰剂组相比，其并不能显著降低心衰的发生及恶化，但此实验证实了依伐布雷定的安全性及良好的耐受性[13]。依伐布雷定对心衰患者预后的影响可能不单只是减慢心率。Busseuil等[14]通过对高胆固醇血症的兔子进行研究发现，运用依伐布雷定降低心率在减轻心室舒张功能障碍及心肌纤维化的同时可降低血浆中血管紧张素Ⅱ的水平。因此，对于有β受体阻滞剂禁忌症的心衰患者或是β受体阻滞剂控制心率疗效不佳者，可加用伊伐布雷定，然而关于伊伐布雷定的循证医学资料较少，尚需进行更多的临床及基础研究。

3.3 地高辛 地高辛通过抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性，使心肌细胞内Na+浓度升高，Na+-Ca2+交换增加，引起心肌细胞内Ca2+浓度增高，从而增加心肌收缩力，增加心输出量，改善心衰患者的血流动力学状态。地高辛还可消除交感神经张力的反射性增高，增强迷走神经张力，并直接作用于心肌电活动，特别是房室结，减慢房室结传导速度，延长其有效不应期。因此，地高辛可减慢心率。地高辛是目前唯一证实长期使用不增加心衰患者死亡率的正性肌力药物。DIG试验通过对6800名 NYHAⅡ、Ⅲ级的心衰患者进行随访研究，发现地高辛可使死亡和因心衰再住院的复合终点下降，但是其不能改变多数心衰患者临床症状的严重程度，也不能使总体死亡率明显下降，过量地高辛还可引起危险的快速心律失常，停药3个月后心率升高＞7 次/min，可增加心血管事件的发生，故不提倡早期应用[15,16]。

4 总结

大量循证医学证据表明：心率加快是心衰患者预后的独立预测因子，降低心率在心衰患者中的治疗地位越来越重要。降低心率药物首选β受体阻滞剂，其疗效最明显，循证医学证据最多，对心衰患者预后有较大益处。依伐布雷定也有明显的降低心率作用，且无β受体阻滞剂引起的副作用，应用前景较好，但仍需更多的前瞻性研究支持，目前没有证据表明依伐布雷定减慢心率可完全替代β受体阻滞剂的应用。

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