结构与功能磁共振成像诊断轻度认知功能障碍的研究进展

董 栋综述，王新怡审校

（1.济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南 250001；2.山东省医学科学院，山东 济南 250062；3.山东大学附属千佛山医院，山东 济南 250014）

随着世界人口老龄化加速，痴呆的发病率逐年增加，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆最常见的类型，它多发生于老年期，是以进行性痴呆为主要表现的大脑退行性疾病。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）为一个转换阶段，介于痴呆和正常衰老间的认知功能变化的一种状态，超出由年龄和教育程度所造成的记忆力下降，仍有日常生活活动和一般的认知功能[1]。2011年由美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer’s Association，AA）制定的新的AD诊断指南中，MCI被定义为AD连续谱中的痴呆前有症状阶段，强调了MCI与AD之间的紧密联系[2]。现有数据表明，MCI患者2～4年内发展为AD的可能性为50%，6年的可能性为80%[1]，因此MCI早期诊断尤为重要。

MCI的确切诊断是建立在临床症状和组织病理检查结合的基础上。MCI的病理改变主要是局部脑组织内出现大量神经原纤维缠结和老年斑。随着检查技术的发展，越来越多的无创诊断方法，如生物化学标记和影像学检查，成为研究热点，不仅可以用来检测患者病情变化，对于评估药物的疗效也有一定的作用。MRI的研究主要包括结构MRI和fMRI技术，结构MRI技术采用参数定量方法，如容积测定；fMRI技术包括 BOLD、DWI、DTI、PWI、MRS、SWI等。

1 结构MRI研究

结构性神经系统MRI为检测临床前期AD的工具。MRI检查可用来评估整体脑组织的解剖，排除硬膜下血肿、脑水肿和其他异常情况导致的记忆和认知功能的减退。另外，还可根据病变情况除外一些不典型形式的皮层萎缩。MRI在MCI上的应用大多是容量测定（测量大脑局部容量来评估萎缩）。有研究[3]发现，内侧颞叶结构的萎缩，如海马和内嗅皮质体积的缩小是MCI进展为AD的先兆。

较早的结构MRI研究采用手动分割ROI来估计每个单独结构的萎缩（如内侧颞叶、海马），这种检查方法具有一定的可行性，但其局限性在于作为诊断标准缺乏准确性。手动分割方法使得再测可信度降低，且对于单个患者不能通过测量整个大脑的方法来评估疾病的分期[4]。手动分割耗费大量时间，描绘海马需20～45min，且手工绘图有不同程度的误差，限制了其进一步应用[5]。McEvoy等[3]用结构MRI来鉴别轻度AD区域萎缩模式的特点，并研究这种萎缩形式是否有利于预测MCI认知功能的下降。他们对84例轻度AD患者、175例MCI患者和139例健康人应用自动化容积分割和皮质表层重建技术，发现对中央区、颞叶和扣带回峡部等的观察有助于鉴别对照组、AD和MCI，敏感度为83%，特异度为93%。半自动分割和单独具体的定量MRI方法可用来鉴别MCI的区域萎缩形式，以预测临床晚期，这可能有助于预后评估，并增加临床试验的有效性。另有研究[6]发现，进展性痴呆的MCI较稳定性痴呆的大脑体积、脑室、海马和颞角减少的百分比更明显。

2 fMRI研究

2.1 BOLD-fMRI BOLD-fMRI通过运用 BOLD技术，以应对各种刺激和任务时去氧血红蛋白浓度变化来反映大脑区域活动。这种技术的实现依赖于2个基本条件：①血液中氧合血红蛋白和去氧血红蛋白有不同的磁性；②脑内局部神经活性和大脑内血流的偶联。神经活动的改变通过血流的变化干扰局促磁场。

Dickerson等[7]已将 BOLD-fMRI初步应用于预测MCI与痴呆，随访5年，25例MCI受试者中部分无改变，其余发展为痴呆，扫描时海马的激活程度可以预测认知能力的衰退，海马越活跃，认知功能下降越严重。Rami等[8]研究发现，AD前期患者在行视觉记忆任务时楔前叶、后扣带回出现明显激活，激活改变可能是为MCI记忆减退的一种代偿。这些数据表明，BOLD-fMRI可提供一个生理成像标记物，有助于诊断高风险认知功能下降的MCI亚型个体[7]。可见，BOLD技术在研究神经退行性疾病中有许多潜在优势。

2.2 DWI DWI主要评估水分子微观运动，其图像对比度取决于细胞外水分子的弥散。ADC与水分子弥散受到各种细胞组织结构的屏障作用有关。ADC值为在上述因素的影响下实际测得的弥散运动的数值。不同于DWI图像，水分子运动受限的区域ADC值低，在ADC图上呈更明显的衰减，为低信号。Kantarci等[9]研究表明，ADC值高的 MCI患者向AD进展，表明DWI对于AD临床诊断前海马形态的细微变化敏感。在MCI患者发展为AD宏观测量海马体积之前，DWI对微观水平海马水分子扩散变化更为敏感。海马区高扩散系数可预测MCI向AD进展。

2.3 DTI 众所周知，DWI仅对与弥散梯度磁场一致的水分子的运动敏感；DTI为各向异性三维体素的弥散，测量和描述组织中水分子的不对称性。Huang等[10]发现AD和MCI患者皮层功能高的大脑区域微观结构的变化，这些变化主要在高皮质功能区，不在主要功能区，与理论上假设颞叶轴突突起减少是一致的；对13例MCI患者进行了平均18个月的随访，MCI转化为AD的患者左侧海马平均扩散系数与MCI临床表现稳定的患者相比略高，海马体积、口头记忆和细微精神状态检查在稳定型MCI和转化的患者间没有明显差异，海马扩散系数在预测痴呆转化上优于海马体积测定[11]。

2.4 PWI PWI可测量血流动力学参数，包括相对脑血流容积（relative cerebral blood volume，rCBV）、脑血流量（cerebral blood flow，CBF）和平均通过时间（mean transit time，MTT）等多种与大脑灌注相关的参数。可以分为2种：注射顺磁性对比剂和动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）。ASL技术可以利用反转脉冲技术在成像平面的上游将动脉血液中水质子的自旋状态进行反转和标记，它将血液中自由弥散的水质子当作内源性示踪剂，水质子标记之后随血液流动进入成像平面，导致局部组织纵向弛豫T1发生改变，进而产生图像[12]。

Chao等[13]通过ASL-MRI测量大脑灌注，并与MRI测量海马体积比较来判断认知功能障碍、功能减退及后来由MCI到痴呆的转化，结果表明，ASLMRI所检测到的灌注不足可预测未来临床认知的下降，可能对未来治疗实验有帮助。Binnewijzend等[14]认为，灌注减低区主要集中在后扣带回、楔前叶和双侧顶叶区域。

2.5 MRS MRS可以提供代谢信息，并且使得组织特征得以呈现在生物化学水平，这远超传统MRI。波谱分析能检测到传统MRI不能显示的异常，因为代谢变化常先于结构变化。MRS可无创性测量大脑组织局部代谢水平。肌醇（mI）被认为是神经胶质的标记，且作为髓磷脂可能的降解产物、细胞容积的渗透剂或调节器；胆碱（Cho）是细胞膜磷脂代谢的一种成分，反映细胞增殖；肌酸（Cr）在大脑能量系统中有重要作用，是大脑代谢的标志物，一般含量比较稳定，常被用作对照；乙酰天门冬氨酸（NAA）是神经和轴突密度的标志物。

Modrego等[15]对53例 MCI患者进行研究，认为MRS预测MCI转化为AD的敏感度和特异度分别为100%、75%，MCI患者阳性预测值为83%，阴性预测值为100%。Godblot等[16]发现症状前ApoE4携带者NAA／mI和NAA／Cr水平下降（相比于对照组减少10%～25%），这些改变可比临床症状早几年出现。扣带后回的NAA／Cr预测MCI转化为AD的敏感度和特异度分别为82%、72%[17]，且与临床分级密切相关[18]。

Ding等[19]发现，AD组双侧海马体部、内嗅皮质、额叶皮质、尾状核头部及壳核的相位值比正常对照组降低，其中右侧海马相位值的降低最明显，且与简易智能状态检查表（MMSE）评分相关性最高。Zhu等[20]认为，AD患者双侧海马、尾状核、齿状核、壳核、顶叶皮质的相位值降低与正常对照组相比差异具有统计学意义，双侧顶叶皮质、海马、壳核与相对MMSE相关，顶叶皮质的相关性最高。Bartzokis等[21]发现，AD组与正常对照组尾状核及壳核的铁含量存在明显差异。

综上所述，MCI的临床表现不存在特异性，缺乏公认敏感的检查方法，这使得其诊断比较困难。但随着影像学技术的发展，联合多种影像学方法以及病理生化检查、神经心理学测试，可丰富MCI的诊断方法，进一步提高诊断准确性。

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