儿童手足口病初期白细胞介素6、10和肿瘤坏死因子α变化及其临床意义

刘春燕，徐书珍，张定荣，孙德宏，孙春艳，张田

手足口病是儿科春夏季节常见的一种传染病，病原为小RNA病毒科肠道病毒属，以柯萨奇A16及EV71最常见。EV71是重症病例主要病原，可并发无菌性脑炎、急性迟缓性瘫痪、神经源性肺水肿等，个别危重患儿，病情进展迅速，可发展为多脏器功能衰竭死亡。早期发现重症病例，早期预警，早期干预是抢救成功的关键。本研究检测手足口病初期肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)水平变化，以探讨重症手足口病的早期预警指标，为早期干预提供可靠证据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013-05/10即墨市人民医院儿科病房收治的手足口病患儿56例，其中男20例，女36例；年龄11个月至13岁，<3岁27例，3～6岁24例(<5岁46例)，>6岁5例；普通型41例，重症型15例，危重型0例。

1.2 诊断标准 参照《手足口病诊疗指南(2010年版)》中的诊断标准[1]。

1.3 纳入标准 (1)符合手足口病的诊断标准；(2)年龄11个月至13岁；(3)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 疱疹性咽峡炎、其他病毒感染合并的非特异性病毒疹及其他感染性发疹性疾病。

1.5 检测方法 入院后24 h内抽取清晨空腹静脉血4 mL，2 000～3 000 r/min离心3～4 min，取血清0.5～1.0 mL置-20 ℃冰冻保存待测细胞因子。分离血清后测定血清生化指标。对照组采用同样方法。(1)细胞因子：采用ELISA法检测血清TNF-α、IL-6、IL-10，用深圳Rayto RT26100型酶标仪进行检测，应用美国ADL(Adlitteram Diagnostic laboratories)酶联免疫诊断试剂盒，严格按照试剂盒说明书进行操作。(2)血糖：强生牌简便快速血糖仪检测末梢血，空腹血糖≥6.9 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L为应激性高血糖。(3)心肌酶及肝功能：采用雅培C-80000全自动生化分析仪，试剂由德赛诊断系统(上海)有限公司提供。参考值：肌酸激酶(CK)0～200 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)0～24 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)109～245 U/L，羟丁酸脱氢酶(HBDH)72～182 U/L，谷丙转氨酶(ALT)5～40 U/L，谷草转氨酶(AST)5～40 U/L值。高于正常上限为异常。

1.6 治疗方法 以抗病毒为主，同时对症治疗(轻者口服药物，症状较重者给予静脉用药)。口腔疱疹用利巴韦林气雾剂喷口腔。不能进食者补充液体及电解质。合并全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndroy，SIRS)及脏器功能损害者加用静脉丙种球蛋白400 mg/kg，连用3～5 d，或甲强龙2～3 mg/kg，连用3～5 d。心肌酶升高及肝功能损害者给与护心、保肝治疗。

2 结果

2.1 临床表现 (1)婴幼儿发病初始多有烦躁，口涎增多，拒食拒哺。年长儿述口咽疼及胃肠道症状。(2)发热45例。(3)56例均有手掌足底疱疹，臀及双下肢皮疹25例。(4)口腔黏膜疱疹49例。部分患儿出现高热、萎靡嗜睡、易惊、头痛、呕吐、肢体抖动，无力、巴氏征阳性；咳嗽，肺部湿啰音；心率增快及血压升高等。

2.2 实验室检查结果 重症型患儿白细胞升高13例，中性粒细胞升高14例，C反应蛋白升高8例；普通型患儿白细胞升高2例，中性粒细胞升高1例，C反应蛋白升高4例。

2.3 细胞因子变化 15例重症型IL-6、IL-10、TNF-α均升高；45例普通型中IL-6升高28例，IL-10升高23例，TNF-α升高38例。

2.4 血生化变化 15例重症型血糖升高4例，ALT升高3例，CK-MB升高14例，LDH升高13例，HBDH升高13例。45例普通型血糖升高3例，ALT升高5例，CK-MB升高7例，LDH升高22例，HBDH升高20例。

2.5 疗效与转归 符合重症倾向患儿给予静脉丙种球蛋白及甲基强的松龙连用3 d早期干预，病情均得到迅速控制。56例均在3～10 d内出院，36例痊愈出院，20例好转后出院带药回家继续治疗，出院时外周血常规、C反应蛋白、肝功能及心肌酶均恢复正常，无病情恶化病例。

3 讨论

手足口病为儿科常见病之一，常年散发，以5～7月为发病高峰。不同年龄儿童均可感染发病，以5岁及以下儿童发病率最高。本组选择在本市发病高峰期5～9月份患儿，以5岁以下小儿最多见(<3岁占48.2%，<5岁占91.1%)。多数为普通病例，症状轻微，数日恢复。少数症状较重，可出现神经系统、呼吸系统及循环系统等并发症，极少数病情危重，可致死亡[2]。本组普通病例41例(73.2%)，重症病例15例(26.8%)。

本组主要临床表现：早期婴幼儿有烦躁，口涎增多，拒食拒哺；年长儿有口咽疼，腹痛及呕吐腹泻等上呼吸道感染症状。多数有发热，少数无发热及早期症状，而只有手足疱疹。臀及下肢皮疹占44%，口腔黏膜疱疹占87.5%。部分重症病例出现神经、循环、呼吸等系统损害的临床表现。

1996年Hayden在世界第二届儿科ICU大会上提出了小儿SIRS的诊断标准: 符合以下4项标准中至少两项，其中一项必须是体温异常或白细胞计数异常。(1)中心体温>38.5 ℃或<36 ℃。(2)平均心率>同年龄正常值±2个标准差(SD)。或：<1岁儿童，心率<同年龄正常值第10百分位。(3)呼吸>同年龄正常值2SD或急性期机械通气。(4)白细胞计数较同年龄正常值升高或降低，或幼稚中性粒细胞>10%。2001年欧美相关学会的30多位专家在华盛顿讨论修订了SIRS 的诊断要点，增加了C反应蛋白和血清降钙素原的炎症指标以及高排低阻的血流动力学指标[3]。重症病例均有发热、心率增快、呼吸增快、白细胞及C反应蛋白增高，以及全身感染中毒症状等，符合SIRS的诊断。SIRS的发病基础是各种炎性介质的释放，炎症反应时促炎因子释放并可刺激抗炎因子的产生，抗炎因子也能抑制促炎因子的合成和释放。以达到促炎反应与抗炎反应的平衡。如促炎反应占优势即表现为SIRS，如抗炎反应占优势则为代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，临床表现为免疫抑制或“免疫麻痹”。无论是SIRS还是CARS，继续发展都可使病情恶化，导致多器官功能障碍[3]。

有研究发现，重症手足口病体内促炎因子TNF-α、IL-2、IL-6及抗炎因子IL-10均高于普通型，表明其存在严重的应激和全身炎症反应[3]。本研究重症型患儿TNF-α、IL-6、IL-10均升高；部分普通型患儿TNF-α、IL-6、IL-10也有升高，但升高幅度不及重症型患儿。WBC、CRP、TNF-α、IL-6、IL-10变化说明手足口病存在SIRS、CARS反应。肠道病毒可直接或间接刺激炎症细胞因子及趋化因子的释放。病毒通过血源性、神经源性和混合型的方式由局部向全身播散，重症手足口病的主要严重并发症如脑炎、神经源性肺水肿及循环衰竭等，可能是SIRS、CARS导致多脏器功能衰竭的结果[3，4]。

C反应蛋白是一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白，是系统性炎症的非特异性指标，其升高程度常与炎症反应和组织损伤程度呈正相关[4]。本组手足口病初期CRP升高12例。糖代谢紊乱是危重患者常见的代谢紊乱，机体受到各种应激原的刺激，神经内分泌系统激活，大量分泌释放具有升糖作用的儿茶酚胺、皮质醇、胰高血糖素、生长激素等，TNF-α等细胞因子的释放是造成急性期胰岛素抵抗的最直接原因[5]。本组血糖升高7例。LDH和HBDH是心肌酶谱中两个特异性不高的酶，但其半衰期较长，持续时间可达5～10 d[6]，因此LDH和HBDH异常率较CK-MB更高，故也有一定参考价值，本研究患儿LDH和HBDH异常率高于CK-MB也符合这一点。

[1] 中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南(2010年版) [J].国际呼吸杂志,2010,30(24):1473-1475.

[2] Luo ST，Chiang PS，Chao AS，et al. Enterovirus 71 Maternal Antibodies in Infants，Taiwan[J].Emerging Infectious Diseases，2009，15(4): 581-584.

[3] 张艳梅，戴红，李武.白细胞介素类及肿瘤坏死因子α在重症手足口病患者中表达及其意义[J].临床荟萃，2011，26(2):144-145.

[4] 王晓卫，钟天鹰.手足口病患儿外周血白细胞和超敏C反应蛋白联合检测的价值[J].检验医学与临床，2009，6(22):1937.

[5] 赵淑艳.儿童应激高血糖[J].中国实用儿科杂志，2008，22 (4):316.

[6] 伍慧丽，梁连春，王蓬鹏.196例手足口病患儿血常规和心肌酶谱检测及临床意义[J].临床荟萃，2011，26 (14):1220-1223.

(收稿日期：2014-05-12)