儿童免疫性血小板减少症治疗规范化临床解读

李乐，胡绍燕

儿童免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是儿童最常见的出血性自身免疫性疾病。2007年国际工作组将ITP定义为免疫因素引起的血小板计数低于100×109/L的一种状态[1]。由于血小板减少不一定出现皮肤紫癜，因此将ITP定义为免疫性血小板减少症而不再定义为免疫性血小板减少性紫癜。ITP分为原发性和继发性两种。根据病程，ITP分为新诊断ITP，持续性ITP和慢性ITP。根据出血的严重程度，分为重型ITP和非重型ITP。根据治疗效果，分为普通型ITP和难治性ITP。

1 原发性ITP与继发性ITP概念解读

1.1 原发性ITP 是一种免疫性疾病，诊断标准仅以血小板计数<100×109/L作为唯一的标准，并排除其他可以引起血小板减少的疾病。皮肤、黏膜甚至器官出血仅是判断ITP严重程度的指标(即重型ITP)，不作为ITP的诊断指标。到目前仍然缺乏明确原发性ITP的诊断指标，因此原发性ITP是一种排除性诊断，需要排除继发性ITP和非免疫性血小板减少综合征的疾病，如家族性遗传性血小板减少、脾功能亢进、Wiskott-Aldrich syndrome、系统性感染等疾病[2]。

1.2 继发性ITP 是排除原发性ITP后的所有免疫介导的血小板减少症，如药物引起的血小板减少或某些自身免疫性疾病引起的血小板减少[2]，如系统性红斑狼疮、各种免疫缺陷症、自身免疫性淋巴细胞增殖综合征等[3]。严格意义上新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜、输血后血小板减少性紫癜都属于继发性ITP[1]。

ITP是一种免疫性血小板减少症，是抗体介导的血小板减少。ITP的临床意义在于增加出血的风险。区分原发性与继发性ITP有助于判断自然病程和制定治疗方案。继发于某些疾病的ITP主要以治疗原发病为目标，而药物诱导的ITP则应该停止使用该药物。继发性ITP出现严重出血时需要紧急输注血小板，而原发性ITP严重出血时，首先开始抑制免疫的治疗，具有严格适应证时才输注血小板[4]。

1.3 不同ITP命名

1.3.1 根据病程命名 发病3个月内的ITP称为新诊断ITP；病程超过3个月但不足1年(包括1年)的ITP称为持续性ITP，病程超过1年的ITP称为慢性ITP。其中持续性ITP包括两类，一类是病程在起病后3个月内无自发缓解，拖延到3个月之后者，另一类是诊断后3～12个月，治疗效果不能维持者。

1.3.2 根据出血的严重程度命名 重型ITP定义为ITP发作时有出血的表现需要治疗，或者在原有治疗的基础上又发生新的出血，需要更强烈的治疗。

1.3.3 根据治疗效果命名 难治性ITP必须同时满足2个条件：(1)重型ITP，切除脾脏治疗无效或者切脾后复发；(2)有出血的风险，根据指南需要治疗者。肾上腺糖皮质激素或丙种球蛋白治疗有效，但疗效不能维持，也不能排除难治性ITP的可能[5]。

2 有关ITP检测指标的解读

ITP的实验室常规检查包括血常规、外周血涂片、肝肾功能、甲状腺功能、免疫球蛋白、自身抗体等指标。有关血小板抗体的检测目前存在争议，美国血液学会指南和英国血液学会指南均认为抗血小板抗体检查对ITP诊断无意义。但英国血液学会认为血小板抗体对难治性ITP的判断有一定帮助。抗核抗体阳性则提示有发展成为自身免疫性疾病的可能，从而发生ITP。

2.1 幽门螺旋杆菌(HP)的检测 英国血液学会(2004)认为尽管儿童确实存在HP感染，但尚无资料表明HP感染是促使儿童发生ITP的原因。2011年由美国血液学会制定的有关ITP诊治的指南也指出儿童ITP与HP感染无明确相关性，因此不推荐进行HP检测和HP清除治疗。但意大利的一份研究则显示33例儿童慢性ITP中，13例患儿成功清除HP后血小板升高，缓解率达到39%，而不进行HP清除的患儿中只有10%(17/166)获得自发性缓解[6]。考虑到HP的检测和清除治疗比较容易，且治疗安全，现在的观点认为可以进行HP确诊和清除性治疗，如果产生效果的话，那部分受益患儿将免除治疗ITP所带来的副反应[7]。国际专家共识(2010)提出尿素酶呼吸试验和HP抗原检测为确诊HP的基本检查。

2.2 骨髓穿刺 目前ITP患儿是否需要做骨髓穿刺检查仍然存在争议。回顾性的分析发现，典型的ITP骨髓象很少转化为其他疾病，因此典型的ITP不需要骨穿。但非典型的ITP，如血小板恢复慢，对标准治疗反应差的患儿，则需要骨髓检查。此外，使用二线治疗方案前，如利妥昔单抗、免疫抑制剂、脾切除和血小板受体激动剂等需要进行骨穿和骨髓活检术进行评估。笔者在临床诊疗中确实发现，有些患儿以血小板减少、皮肤、黏膜出血为首发症状就诊，误以为ITP，且给予糖皮质激素治疗有效，但在病程发展中，患儿再度出现血小板减少，行骨髓穿刺检查则为再生障碍性贫血或者不典型的急性淋巴细胞白血病。因此笔者还是建议在可能的条件下，ITP患儿需要骨穿以除外其他疾病。

3 出血程度决定治疗方案的解读

治疗ITP的目标是使血小板升高到一个安全范围，减少或防止出血的发生，而不是一定使血小板上升到所谓正常范围。2010年国际共识报告(International consensus report，ICR)建议以出血程度来决定临床治疗。ICR将出血程度分为4级：1度，轻微出血，全身皮肤瘀点≤100个或瘀斑≤5个(直径≤3 cm)，但黏膜无出血；2度，轻度出血，表现为皮肤瘀点增多(全身>100个)，和(或)有皮肤瘀斑(>5个瘀斑，直径>3 cm)，但无黏膜出血；3度，中度出血，黏膜出血明显，且影响患儿的生活质量和生活方式；4度，黏膜出血并有内脏出血可能，包括颅内出血。ICR建议无黏膜出血，仅表现为皮肤出血的1度和2度不需要治疗，无论血小板高低，仅以观察和随访为主；3度和4度出血需要积极治疗[8]。但实际上这一治疗原则还很难推广，尤其受到地域和文化的影响，以及血液科医生的临床经验的影响。因为血小板减少不仅仅引起患儿的出血，同时还会增加患儿和家庭成员的心理负担。比如，血小板降低时是否参加体育运动，目前还没有指南给出多少数量的血小板适合哪种类型的体育运动，血小板低至什么程度才会引起脑出血等致死性并发症。因此，按照ICR指南，国内ITP患儿存在过度治疗的现象。笔者治疗ITP的目的不仅仅是为了将血小板升高至安全范围，同时还要迎合家长的心理，将血小板升高至正常水平，使患儿恢复“正常”。国外也存在过度治疗现象，一项研究显示IPT患儿家长对治疗的需求远远高于患儿自身的需要。患儿自身只关心血小板降低使体育活动受限，而家长除此之外还要担心疾病本身和治疗带来的副反应及对孩子成长的影响[9]。

3.1 一线治疗方案 各国专家共识一致认为ITP的一线治疗是肾上腺糖皮质激素、丙种球蛋白或anti-D免疫球蛋白。

3.1.1 肾上腺糖皮质激素(简称激素) ICR推荐泼尼松(1～2)mg/(kg·d)连用14 d或者4 mg/(kg·d)连用4 d，2～7 d起效，随后逐渐减量，总疗程4～6周，有效率75%左右[9]。2013年5月《中华儿科杂志》发表的原发性免疫性儿童ITP诊治建议(简称建议)中强调，激素治疗有效的病例(血小板≥100×109/L)维持1～2周再逐渐减少药量，总疗程也是4～6周。特别强调激素使用4周仍然无效者及时停止，且泼尼松的最大剂量不超过60 mg/d[10]。

3.1.2 丙种球蛋白 输注丙种球蛋白的风险等同于输血风险，故国外指南均推荐在诊断不明确，或者激素治疗效果不佳者，考虑使用IVIG。传统用法为0.4 g/(kg·d)，连用5 d，现各国指南均推荐为(0.8～1.0)g/(kg·d)，使用1～2 d，有效率80%[7]。而ICR则推荐儿童ITP仅在第1天使用IVIG(0.8～1.0)g/kg，1～2 d起效，有效率80%[8]。中国建议推荐低剂量5 d，或高剂量2 d，总剂量2 g/kg，并强调必要时可以重复[10]，但无明确指出重复使用时最短的间隔时间。笔者重复使用丙种球蛋白的前提是在激素无效、出血明显、需要输注血小板的情况下，在血小板输注前先给予(0.5～1)g/kg的丙种球蛋白，以期延长输注的血小板的体内生存时间，发挥止血效果。

Blood杂志通过Meta分析发现新诊断ITP只做IVIG治疗的患儿不容易发展成为慢性ITP，而联合应用IVIG与激素者易进展为慢性ITP[11]，因此IVIG在一线治疗中应该做第一选择。

3.1.3 Anti-D免疫球蛋白 其缓解率稍逊于IVIG，约50%～77%，但起效快，用药后24 h起效，且价格便宜，因此在国外替代IVIG，作为一线治疗。使用剂量是50～75 μg/kg。但由于Anti-D免疫球蛋白有导致肾衰竭甚至死亡的报道，目前已撤出欧洲市场[12]。在美国，仅用于耐药的ITP患者，且需要排除白血病、淋巴瘤、EB病毒感染、丙型肝炎以及可以引起溶血的疾病(系统性红斑狼疮、Evan综合征等)，注射Anti-D免疫球蛋白后需要留院观察8 h。Anti-D免疫球蛋白只用于Rh阳性的患儿[5]。在中国，目前还没有Anti-D免疫球蛋白上市。

3.2 二线治疗方案

3.2.1 脾切除 美国学会推荐脾切除在诊断ITP后12个月，且血小板降低影响生活质量并存在严重出血时进行；英国学会则推荐ITP发病时间超过12～24个月，生活质量受到影响者可行脾切除。ICR也推荐脾切除，其缓解率达到70%，持续缓解时间达到4年以上[8]。但脾切除后可影响患儿免疫功能并可能引起脓毒血症的发生，因此脾切除后要进行疫苗接种和免疫功能监视。中国建议中把脾切除这一治疗方法进行了更严格的规范[10]。由于ITP的生物学特征还不是很明确，有关ITP疗效的生物学标志物还不清楚，因此目前很难在早期阶段即发现哪些人群需要进行脾切除。

3.2.2 利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体，美罗华) 利妥昔单抗可以替代激素治疗，使ITP获得6～12个月的缓解，但很难使患儿达到长期缓解[13]。Liang等[14]分析323例ITP使用利妥昔单抗治疗，完全缓解率39%，部分缓解率68%，中位缓解时间12.8个月，副反应较轻，未发现死亡病例。但利妥昔单抗使免疫系统受损，引起严重感染，因此在使用之前应该进行疫苗接种，使用之后加强丙种球蛋白的输注。特别是那些脾切除后还需要使用利妥昔单抗的患儿更应该加强疫苗接种和丙种球蛋白输注。美国学会推荐在激素使用无效的患儿可考虑使用利妥昔单抗治疗。中国建议中将利妥昔单抗也推荐为二线治疗[10]。

3.2.3 促血小板生成剂 重组人血小板生成素(TPO)或血小板生成素受体激动(TPO-RA)，目前中国用于治疗ITP的促血小板生成剂是TPO，笔者曾就3例难治性ITP给予TPO联合糖皮质激素治疗，均使血小板得到大幅度提高，但需要后续巩固治疗，否则血小板再度降低到原来的水平。长期使用TPO，血小板再度下降时应警惕患儿体内可能产生了TPO抗体，从而使ITP变得更加难治。国外则是推荐TPO-RA(AMG53,Nplate;SB-497115)，早期缓解率可以达到80%以上，长期有效率为70%～90%[15,16]。美国学会推荐在激素使用效果不佳者可使用，如果该治疗后血小板计数仍未上升再考虑脾切除。在中国也被推荐为二线治疗方案[10]。

3.2.4 免疫抑制剂 因为缺乏证据和机制方面的深入研究，国际专家共识和美国学会、英国学会均未推荐免疫抑制剂在ITP中常规使用。但硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯在治疗其他儿童免疫性疾病中均有广泛的应用，故免疫抑制治疗在儿童ITP中没有推荐，但也没有禁止，需要今后进行前瞻性临床试验进行评估[7]。在中国建议中，也没有明确推荐，但可以酌情使用[10]。

二线治疗方案中，脾切除疗效确切，但考虑到儿童ITP是一个良性疾病，脾脏是儿童特别是幼儿一个非常重要的免疫器官，且ITP治疗新药的不断涌现，脾切除的必要性越来越受到质疑，甚至出现了反对的声音。目前的常规做法是在其他二线药物特别是TPO-RA使用无效后，可以考虑脾切除，但一定要加强免疫支持治疗和感染的预防。

3.3 ITP的紧急治疗 中国建议推荐血小板输注联合大剂量甲基泼尼松龙和丙种球蛋白治疗[10]。一般是在使用大剂量甲基泼尼松龙和丙种球蛋白后开始血小板输注，紧急止血效果更好。血小板输注效果差或者出血严重而又缺乏血小板的紧急情况，可以考虑使用人重组凝血因子Ⅶa(rFⅦa，商品名：诺奇)[17]。目前，儿童和成人ITP均有报道。rFⅦa可以治疗由于血小板过低导致的出血，但缺乏大规模临床试验的研究，仅见于少数病例报道。rFⅦa治疗ITP的机制可能是其与纤维蛋白结合形成凝血块纠正血小板过低引发的凝血异常。

4 ITP的相关进展

4.1 ITP治疗效果的预测指标 新诊断ITP患儿对一线和二线治疗方案不敏感，将有机会发展成为持续性ITP和慢性ITP。持续性血小板低下易引起严重的出血，包括颅内出血(ICH)，同时患儿的日常学习和社会活动受到限制，使其生活质量下降。因此发现早期预测治疗效果的指标，将有助于避免过度治疗或治疗不足。Heitink-Pollé等[11]利用Meta分析和系统回顾的方法分析儿童慢性ITP的临床特征和实验室指标，发现女性患儿、年龄超过11岁(包括11岁)、起病隐匿，没有感染或疫苗接种史、抗核抗体阳性、新诊断ITP即开始甲基泼尼松龙和IVIG联合治疗，易发展成为慢性ITP。而新诊断ITP单独使用IVIG者较少发展为慢性ITP。

4.2 难治性ITP的治疗 据文献报道难治性ITP占到儿童ITP的3%～5%[5]。意味着这部分患儿对一线和二线治疗方案都不敏感，即使有效，也是一过性的，暂时的。血小板长期低于20×109/L，导致发生严重出血甚至致命性出血的危险。目前还没有难治性ITP患儿的治疗规范，ICR提出可以试用campath-1H、联合化疗、造血干细胞移植等治疗方法，同时也强调使用上述治疗方案时，一定要评估治疗方案本身的毒性作用，权衡利弊[5]。此外，也有报道超大剂量的地塞米松28～40 mg/(m2·d)或甲基泼尼松龙30 mg/(kg·d)×3 d，继之20 mg/(kg·d)×4 d用于难治性ITP的治疗，但神经精神副反应非常严重，限制其临床使用[18-21]。笔者所在医院多年来一直将地塞米松用于ITP治疗，难治性ITP起始剂量为10 mg/(kg·d)×4 d，继之5 mg/(kg·d)×4 d，以0.5 mg/(kg·d)×4 d维持4个循环。每个循环之间休息3 d，疗程共计6周。也有长春新碱、长春地辛、环孢霉素、达那唑用于治疗难治性ITP，但起效缓慢。新近有奥司他韦用于难治性ITP治疗的临床实验。奥司他韦，又称达菲，是治疗儿童流行性感冒(甲型和乙型)的药物，推荐1岁以上的儿童可以使用。新近在成人难治性ITP中有应用达菲联合激素或TPO的临床试验。对于1岁以上难治性ITP，可以考虑使用奥司他韦。单剂使用剂量与流感用量相同，但一般连用2周，注意神经精神方面的毒性反应。

5 结语

总之，ITP是一个排他性诊断，目前还缺乏特异性指标来预测ITP的自然病程和转归。二线治疗中的脾切除和TPO受体激动剂有可能诱导血栓形成，鉴于儿童ITP是一个良性疾病，ITP治疗新药的不断涌现，脾切除的必要性越来越受到质疑，同时有些患儿诊断后2～3年病情也可以获得自发缓解，因此，有专家建议将切脾的时间推迟到ITP诊断后的3年而不是1年。未来ITP的治疗将更加集中在改善出血症状，降低出血相关性死亡上，而不是纠结在血小板计数上，因此，需要进行更多的大规模临床试验，为制定新的指南(建议)奠定基础。

[1] Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T,et al.Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group[J].Blood，2009，113(11):2386-2393.

[2] Bryant N,Watts R.Thrombocytopenic syndromes masquerading as childhood immune thrombocytopenic purpura[J].Clin Pediatr，2011，50(3):225-230.

[3] Provan D, Stasi R, Newland AC,et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood，2010，115(2):168-186.

[4] Aster RH, Bougie DW.Drug-induced immune thrombocytopenia[J].N Engl J Med，2007，357(6):580-587.

[5] Rodeghiero F,Ruggeri M. ITP and international guidelines: what do we know, what do we need[J].Presse Med，2014，43(4 Pt 2):e61-67.

[6] Russo G,Miraglia V,Branciforte F,et al.Effect of eradication of Helicobacter pylori in children with chronic immune thrombocytopenia: a prospective, controlled, multicenter study[J].Pediatr Blood Cancer,2011，56(2):273-278.

[7] Cooper N.A review of the management of childhood immune thrombocytopenia: how can we provide an evidence-based approach[J].Br J Haematol，2014，165(6):756-767.

[8] Provan D,Stasi R,Newland AC,et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood，2010，115(2):168-186.

[9] Klaassen RJ,Mathias S,Buchanan G,et al.Pilot study of the effect of romiplostim on child health-related quality of life (HRQoL) and parental burden in immune thrombocytopenia (ITP)[J].Pediatr Blood Cancer，2012，58(3):395-398.

[10] 中华医学会儿科学分会血液组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议[J].中华儿科杂志，2013,51(5):382-384.

[11] Heitink-Pollé KM,Nijsten J,Boonacker CW,et al.Clinical and laboratory predictors of chronic immune thrombocytopenia in children: a systematic review and meta-analysis[J].Blood，2014，124(22):3295-3307.

[12] Despotovic JM,Lambert MP,Herman JH,et al.RhIG for the treatment of immune thrombocytopenia: consensus and controversy (CME)[J].Transfusion，2012，52(5):1126-1136.

[13] Patel VL,Mahevas M,Lee SY,et al.Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia[J].Blood，2012，119(25):5989-5995.

[14] Liang Y,Zhang L,Gao J,et al.Rituximab for children with immune thrombocytopenia: a systematic review[J].PLoS One，2012，7(5):e36698.

[15] Kuter DJ,Bussel JB,Newland A,et al.Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy[J].Br J Haematol，2013，161(3):411-423.

[16] Saleh MN,Bussel JB,Cheng G,et al.Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term,open-label EXTEND study[J].Blood，2013，121(3):537-545.

[17] Larsen OH,Stentoft J,Radia D,et al.Combination of recombinant factor VIIa and fibrinogen corrects clot formation in primary immune thrombocytopenia at very low platelet counts[J].Br J Haematol，2013，160(2):228-236.

[18] Kuhne T,Freedman J,Semple JW,et al.Platelet and immune responses to oral cyclic dexamethasone therapy in childhood chronic immune thrombocytopenic purpura[J].J Pediatr，1997，130(1):17-24.

[19] Borgna-Pignatti C,Rugolotto S,Nobili B,et al.A trial of high-dose dexamethasone therapy for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood[J].J Pediatr，1997，130(1):13-16.

[20] Ozsoylu S,Sayli TR,Ozturk G.Oral megadose methylprednisolone versus intravenous immunoglobulin for acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Pediatr Hematol Oncol，1993，10(4):317-321.

[21] Ozer EA,Yaprak I,Atabay B,et al.Oral cyclic megadose methylprednisolone therapy for chronic immune thrombocytopenic purpura in childhood[J].Eur J Haematol，2000，64(6):411-415.

(收稿日期：2014-11-24)