细胞因子在难治性血小板减少症治疗中的应用

王野，郝良纯

免疫性血小板减少性症(immunue thrombocytopenia，ITP)是儿童时期最常见的出血性疾病，治疗上主要以激素、长春新碱、环磷酰胺等免疫抑制剂，和丙种球蛋白，以及脾切除为主。大多数ITP患儿预后较好，而部分则转为难治性ITP，这部分患儿病情反复发作、迁移不愈，不仅加重家庭负担还严重影响患儿的生活质量。难治性ITP治疗宜个体化，治疗目标是使患者血小板计数提高到安全水平，防止严重出血，降低病死率。近年来国内外学者在难治性ITP的治疗方面取得许多进展，特别是细胞因子在难治性ITP治疗中的应用，取得良好效果，本文对应用于难治性血小板减少症治疗中的细胞因子作一综述。

1 免疫性血小板减少性症

免疫性血小板减少性症是小儿常见的出血性疾病，其血小板计数<100×109/L，且无明显诱因。小儿ITP每年的发病率大约是4/100 000～6/100 000。目前认为异常免疫反应介导血小板破坏增加，致使机体出血风险增大，其中颅内出血最为严重，可致死。病程在3个月内的为新发ITP；而持续性ITP为明确诊断后仍持续3～12个月者；慢性ITP定义为血小板计数<100×109/L持续12个月以上；难治性ITP(RITP)现指脾切除术后仍然存在的严重ITP，其治疗非常棘手[1,2]。据2011年ITP国内专家共识(修订版)[3]，诊断RITP需满足以下3点：(1)脾切除无效或复发；(2)仍需治疗以降低出血风险；(3)除外其他引起血小板减少的疾病，确诊为ITP。

2 ITP的主要发生机制

由通过自身反应性B细胞和浆细胞产生抗血小板抗体，而这些诱导产生的抗体通过FCG受体作用于单核吞噬细胞系统(网状内皮系统)，特别是那些在脾脏的巨噬细胞，产生血小板吞噬作用；T细胞，特别是辅助T细胞和它们产生的细胞因子，破坏Th1/Th2平衡，反应性T细胞、B细胞无法被抑制，导致持续的自身抗体产生，最后，CD8+细胞毒性T细胞介导血小板(和巨核细胞)破坏，促使血小板减少。对于RITP的治疗，一线治疗方案为糖皮质激素、静脉免疫球蛋白(IVIG)及抗Rh(D)免疫球蛋白，二线治疗主要包括脾切除、免疫抑制剂、利妥昔单抗等，三线治疗包括促血小板生成制剂及造血干细胞移植[4]。其中，细胞因子及其拟似剂作为治疗血小板减少的新型药物，已广泛应用于临床治疗及研究。

3 细胞因子

细胞因子(cytokines，CK)是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞(免疫细胞和某些非免疫细胞)产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。根据主要功能不同，细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化性细胞因子、生长因子等。众多细胞因子在体内形成了十分复杂的细胞因子调节网络，在难治性血小板减少症的发病及治疗中均发挥作用。目前应用于难治性血小板减少症治疗中的细胞因子主要有：血小板生成素(TPO)，白细胞介素11(IL-11),α-干扰素(α-IFN)等。

3.1 血小板生成素(thrombopoietin，TPO) TPO主要是由肝细胞分泌产生，此外，肾远曲小管、肌肉、骨髓和脾脏也分泌表达TPO,是刺激巨核细胞系生长、分化、成熟的一种细胞因子[5]。人TPO的编码基因存在于Hind-EcoR限制性酶切片段中,以单拷贝基因存在,位于人3号染色体(3q26～3q27区域)。循环中的TPO是一种分子量约为72kDa的糖蛋白，由两个结构域组成，可以特异性地刺激巨核细胞的增殖、分化和血小板的生成。此生物学活性的发挥依赖于TPO与其受体C-Mpl的结合，完成细胞信号传导，主要的通路有酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子(JAK/STAT)、磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)、丝裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)。TPON末端结构域中，Asp8-Gln28和Ala60-Arg117功能域对于TPO与C-Mpl结合并发挥特定的生理作用十分重要[6,7]。

3.1.1 重组人血小板生成素(rhTPO) 成熟rhTPO蛋白由332个氨基酸组成，其N-端的153个氨基酸对巨核细胞生长的各个阶段均具有生物调节作用。1994年，有5个机构克隆、纯化TPO，1995年第一代重组人TPO药物进入临床试验阶段。第一代重组人TPO是一个全糖基化蛋白，与内源性TPO相同，第二代是聚乙二醇化重组人巨核细胞生长和分化因子，两种产品具有的半衰期为40 h，用于增加血小板计数[8]。中国赵永强等[9]所做的多中心临床试验中，给予慢性难治性ITP患者皮下注射rhTPO治疗，虽然停药后血小板计数逐渐回落，但血小板计数中位数仍明显高于治疗前(P<0.01)。Angiolillo等[10]于2005年进行了1项Ⅰ期临床试验，应用rhTPO促进复发性/难治性实体肿瘤患儿在接受化疗后血小板数量的恢复，证明了rhTPO提高血小板数目的有效性和安全性。

重组血小板生成素是第一代促血小板生成剂，在治疗后易产生TPO抗体，并诱发新的血小板减少反应，因而第二代血小板生成剂应运而生[8]。目前国外研究应用较多的是第二代血小板生成剂，即TPO拟似剂(thrombopoietin mimetics)/TPO受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist)。

3.1.2 罗米司亭(Romiplostim,AMG-531) 是一个由414个氨基酸组成的分子量约29542Da的单体重组蛋白制剂，由4个TPO拟肽融合而成，结构中包含IgG1重链的Fc恒定区,可延长药物的半衰期。Romiplostim与人TPO 没有同源序列，故免疫原性风险较低。Romiplostim通过结合靶细胞上的C-Mpl位点，触发JAK2/STAT5信号通路，促进骨髓造血干细胞向巨核系分化，以及巨核系的增殖、分化与成熟，最终形成并向外周循环中释放功能性血小板[2，11，12]。Romiplostim的给药方式为皮下注射。目前有两项关于Romiplostim治疗儿童CITP的临床试验；E1alfy等[13]将18名儿童CITP按2∶1随机分组，有效率为83.3%；Bussel等[14]的试验结果Romiplostim有效率为88%，再次证实Romiplostim较高的治疗价值。

3.1.3 艾曲波帕(Eltrombopag,SB-497115) 这是人工合成的小分子TPO非肽类模拟物，可选择性结合于靶细胞C-Mpl的跨膜区域，启动JAK2/STAT5、促分裂原活化蛋白激酶p38信号通路，诱导骨髓巨核细胞增殖、分化，刺激血小板的生成[12]。Eltrombopag可口服给药，目前已完成了成人CITP的Ⅲ期临床试验。Drnytrijuk等[15]研究了231例CITP患者，其中67例作为安慰剂对照观察，164例采用Eltrombopag，有效率为59%～70%。Bussel等[16]将118例成人CITP患者进行的Ⅱ期随机对照试验，按Eltrombopag剂量不用分为3组，试验证实随剂量增加，有效率也有升高；目前关于Eltrombopag儿童应用的二期随机临床试验正在进行中。初步结果表明，初始有出血症状的50%患儿治疗后出血减少，且与成人相比，儿童可能需要较高的平均剂量[2]。

Nakazato等[17]的研究表明，对那些艾曲波帕治疗效果差的难治性ITP患者，可应用罗米司亭治疗，且罗米司亭和艾曲波帕之间无交叉耐药性。

3.1.4 新型制剂 (1)NIP-004：一种新的TPO受体拟似剂，与C-Mpl受体作用，刺激巨核细胞增生，增加循环血小板数量[18]。(2)AKR-501：AKR-501是目前临床开发的第三代血小板生成剂。与Eltrombopag类似，AKR-501是一种非肽类TPO拟似剂和非竞争方式作用，促进巨核细胞生长[19]。(3)Butyzamide：一种小分子肽，特异性地靶细胞C-Mpl受体反应，刺激血小板生成[20]。(4)AS1670542：AS1670542是第二代血小板生成剂，小分子的TPO激动剂[21]。(5)Spleen tyrosine-kinase(SYK)inhibitors：R-406，and R-788[22]。

3.2 白细胞介素11(interleukin 11，IL-11) IL-11于1990年首先从灵长类基质细胞中分离并提纯，作为IL细胞因子家族的成员,主要由间质来源的黏附细胞与骨髓基质细胞等产生,包括中枢神经系统、胸腺、肺、骨、皮肤和结缔组织。随着对IL-11研究的不断深入，人们认识到IL-11是一种多功能细胞因子[23,24]。骨髓中IL-11是由骨髓基质细胞合成并分泌，刺激骨髓巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟及分化，促进血小板生成，增加体内血小板数量并保持其功能。研究发现IL-11可与其他细胞因子，如白细胞介素-3(IL-3)、促血小板生成素(TPO)、干细胞因子(SCF)等，协同作用，缩短早期造血祖细胞的G0期，使骨髓巨核系集落体积增大，数量增多，同时巨核细胞高倍体也增多，对不同阶段的巨核细胞系以及血小板生成均具有促进作用[25,26]。

重组人白细胞介素11(rhIL-11)首先由美国Genetics Institute(GI)公司利用基因工程的方法研制成功，于1997年10月由美国FDA批准上市，成为第1个具有升高血小板功能的药物。目前，大量研究报道其用于难治性ITP的治疗取得了良好的疗效。陆紫敏等[27]的研究发现rhIL-11对难治性血小板减少性紫癜及血液肿瘤化疗导致血小板减少有一定疗效，且患者耐受良好。毛小俞[28]选择难治性ITP患者80例，按照治疗方法不同分为观察组和对照组，每组40例，对照组采用常规疗法，观察组在对照组基础上加用rhIL-11。结果观察组治疗有效率为92.5%，较对照组(75.0%)明显增高，差异有统计学意义；经过治疗后，两组患者的血小板水平均较治疗前显著升高，且采用重组人白细胞介素11治疗患者的血小板水平升高程度显著高于对照组；证实重组人白细胞介素11难治性血小板减少症治疗中的临床应用价值。

大量的研究表明，CITP患者存在Thl/Th2比例失调。Ogawara等[29]利用流式细胞仪分析得出ITP患者Th2类细胞因子下降，Thl/Th2比例上调，且与血小板数呈正相关。而现有研究[30,31]显示IL-11可直接影响T细胞受体功能，使CD4+T细胞产生Thl类细胞因子减少，而使Th2类细胞因子的产生增加，促进T细胞向Th2亚群分化，抑制Thl亚群分化，进而使得Thl/Th2比例下降。

3.3 干扰素(interferon，IFN) IFN是由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白，根据产生细胞的不同分为：白细胞产生的为α型，成纤维细胞产生的为β型，T细胞产生的为γ型。IFN-α是一种高度同源(80%氨基酸序列)和具有种族特异性的蛋白质家族，不同亚型由166/165个的氨基酸组成,无糖基化修饰,分子量约19KDa左右。α-干扰素基因位于人19号染色体，人体表达的IFN-α根据氨基酸的差异分为15个亚型,它们的基因成串排列在一个区域,无内含子[32]。

1989年，Proctor等[33]首次报道并应用α-干扰素治疗CITP，取得良好效果。近年陆续有报道α-干扰素用于治疗难治性ITP。Dilici等[34]治疗8例儿童难治性ITP患者,结果:6例完全缓解,1例部分缓解(血小板计数>50×109/L)。薛惠良等[35]研究报道应用α-干扰素对于慢性ITP的治疗有效。黄国辉等[36]报道在以α-干扰素治疗为主的15例小儿难治性血小板减少症中，总有效率73%，再次证实干扰素对于RITP的治疗价值。

自80年代后期以来，IFN-α开始用于治疗难治性ITP。重组干扰素α-2b(rIFNα-2b)的作用机制与以下因素相关：调节体液免疫,抑制B淋巴细胞产生抗血小板抗体，从而使血小板寿命延长，计数增加；增高患儿血清促血小板生成素水平，激活骨髓巨核细胞，促进其增殖和成熟，使血小板生成增多，并使网状内皮系统对血小板破坏减少。具有调节免疫功能、影响骨髓巨核细胞造血双重作用[35,37,38]。

3.4 其他与血小板减少症相关的细胞因子

3.4.1 血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF) PDGF属于血管内皮生长因子家族,是一种重要的生长因子,在生理状态下主要以α-蛋白颗粒的形式储存于血小板中。PDGF受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白，由α和β两种蛋白酪氨酸激酶亚基构成，在人骨髓巨核细胞和人巨核细胞系等均有表达。PDGF/PDGFR通过对造血干/祖细胞，骨髓微环境，巨核细胞以及TPO的生成来调控血小板的生成。PDGF与PDGFR结合，通过酪氨酸激酶磷酸化激活PI3K/AKT信号通路从而启动下游一系列信号通路，促进相关细胞因子如C-Fos、NF-E2等的激活，抑制caspase-3的活化，从而发挥对巨核细胞的促分化和抗凋亡作用，进一步调控巨核细胞的分化和血小板形成，发挥PDGF对巨核细胞及血小板生成的调节作用[39,40,41]。目前尚无PDGF对于血小板减少症的临床研究，其应用价值需要进一步研讨。

3.4.2 白细胞介素6(interleukin 6，IL-6) IL-6是一种免疫活性细胞分泌的多功能的细胞因子,如T、B淋巴细胞、单核细胞等均能产生IL-6，其不仅具有免疫调节及抗肿瘤作用，且具有显著的造血调控功能。IL-6在ITP的发病过程中起作用并受到重视，主要是由于IL-6所显示的对巨核系造血的调控作用。IKCBUCHI等[42]的研究首先指出，IL-6是加速造血干细胞由G0期进入G1期、巨系造血和血小板生成的关键因子，提示IL-6是重要的促血小板生成因子。张雪梅等[43]进行了关于聚乙二醇化重组人白细胞介素6药效的研究，试验结果显mono-PEG-rhIL-6和di-PEG-rhIL-6均对环磷酰胺致小鼠血小板数降低有明显的阻抗作用。但现有研究就IL-6对巨核细胞的作用机制存在不同的看法，其对于ITP治疗价值仍在研究当中。

3.4.3 肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α) TNF-α是一种小分子多肽，由活化的巨噬细胞产生的，介导感染、创伤和免疫，参与宿主防御功能和内环境稳定，是具有抗肿瘤、抗感染及免疫调节等多种生物学功能的细胞因子。TNF-α作为炎症因子参与ITP的发病过程[44]。最初用于风湿性疾病和银屑病关节炎的益赛普，即抗α肿瘤坏死因子受体(重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白)，已被证明用于治疗ITP有效。国外一项研究[45]显示，给予3名严重难治性ITP患者益赛普治疗，治疗后血小板稳定，并且持续1.5至3年。尽管如此，益赛普的长期有效性和安全性仍需要大样本临床研究证实。

4 结语

ITP为一组异质性疾病，多种机制介导疾病的发生、发展，正是因为发病上多种机制打破了机体的免疫稳态，介导了RITP的发生发展。一直以来RITP的治疗都是临床上一个非常棘手的问题，目前药物治疗选择多，与此同时生物制剂在RITP的治疗应用也得到广泛关注。随着RITP发病机制的研究不断深入，其诊断和治疗将更加完善。相信随着新药的问世，以及各个大样本多中心、前瞻性的临床试验的开展，必然会给RITP患者的诊治带来新的希望。

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(收稿日期：2014-11-03)