指导心衰的治疗，孰更胜一筹：临床判断还是NT-proBNP?

潘国忠 北京中医药大学东直门医院东区心内科

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指导心衰的治疗，孰更胜一筹：临床判断还是NT-proBNP?

潘国忠 北京中医药大学东直门医院东区心内科

利钠肽（BNP或NT-proBNP）对于疑诊急性心衰患者的诊断是目前最好的生化标记物，因而有助于心衰的早期诊断和鉴别诊断，以及对心衰严重程度的评估。2013年美国AHA/ACC心衰指南将NT-proBNP在急性/慢性心力衰竭（HF）的诊断和预后评估中作为了Ⅰ类推荐。但对于它在HF治疗中的指导作用，并没有明确说明利钠肽指导的治疗可以改善预后，仅是解释有利于部分结构性病因明确的HF患者达到指南导向的药物治疗，且作为Ⅱ类推荐，其原因是因为临床随机试验结果不一致。

目前对于慢性HF的药物治疗策略及其剂量基本依赖于临床判断，但是主观性太强。如果能利用生物标记物的检测指导个体化治疗将是理想方式，因为可用性强、评估简单客观，又是非侵入性，因此近年来进行了广泛的研究。早期的BATTLESCARRED、PROTECT等研究支持利钠肽指导的HF治疗可以减少心血管事件及死亡率，并改善患者生活质量。另有很多研究发现，NT-proBNP等指导的治疗并没有改善预后，甚至因为追求NT-proBNP的降低加大药物剂量反而致并发症增加，如TIMI-CHF研究发现，75岁以上的HF患者，NT-proBNP指导的治疗不良事件明显增加。因此对NT-proBNP指导的HF治疗是否获益还缺乏明确证据的同时，又使临床对其指导治疗带来的安全性引起了担忧。

最近在ESHF杂志上连续发表了2篇有关NT-proBNP指导HF治疗的论文，其中1篇是对比临床判断指导和NT-proBNP指导治疗的HF患者的预后（Northstar研究），另一篇则是TIMI-CHF的再次回顾分析，目的是探讨NT-proBNP指导的HF治疗能否给老年人带来安全忧患。Northstar研究纳入了丹麦公立医院心力衰竭门诊就诊的收缩性心力衰竭患者，随机分为临床管理组和临床管理+NT-proBNP监测组，并以NT-proBNP＞1000 pg/ml作为入选标准，平均随访2.5年，研究的主要终点包括全因死亡和心血管病因住院（心衰加重、心肌梗死、中风、心源性晕厥、高血压、不稳定型心绞痛和心律失常）的复合事件。结果发现，增加监测NT-proBNP水平并没有引起药物治疗策略的改变，也未能改善患者的预后，与PROTECT等的研究结果完全不一致。至于安全性问题，TIMI-CHF也给予了明确回答。该研究共入选了495例慢性心衰患者，入选标准：年龄≥60岁，LVEF≤45%，NYHA 分级≥Ⅱ级，NT-proBNP＞400 ng/L（＜75岁），NT-proBNP＞800 ng/L（≥75岁），随机分为NT-ProBNP指导治疗组和症状指导治疗组。药物治疗根据指南进行调整，目的以降低患者心衰症状的分级或者降低NT-proBNP的数值，共随访了18个月，目的是观察NT-proBNP指导的高强度的药物治疗是否会增加不良事件的风险。结果令人欣喜，尽管没有改善老年患者的预后，却也没有发现老年人群中相关不良事件的增加。综合这两篇新近发表的论文以及以往的研究结果，我们不足以得出明确的结论，即NT-proBNP指导的HF治疗是否可以改善患者的预后，但也不能否定其指导作用，其安全性似乎也不值得太过忧虑。首先我们应该看到，大多数的临床研究中，NT-proBNP指导的HF治疗是明显的获益并看到了预后的改善，一些荟萃分析显示可以减少20%～25%的死亡率，原因是NT-proBNP指导的治疗能更加贴近指南推荐的药物策略和药物剂量，这也正是真实世界中难以做到的重要治疗。其次，心衰的治疗不同于高血压或高脂血症，没有一个靶目标。NT-proBNP监测可以减少盲目性，使有些HF患者的治疗更加符合个体需要，尤其是一些相对年轻的患者在病情隐蔽时得到了强化治疗，这也正是指南给予了Ⅱa类推荐的原因。而不同的研究出现结果不一致的原因是多方面的。首先是影响心衰预后的因素很多，作为生物标记物之一的NT-proBNP并不能反映所有的病情。其次影响NT-proBNP水平的因素很多，年龄及伴随的其他疾病也影响其对病情的评估。再则就是不同的研究其研究对象差异较大，阳性结果的研究其患者人群的年龄相对偏小，而且常常将肾功能不全等合并症排除在外；而阴性结果的研究对象往往年龄较大，且多合并肾功能不全、严重贫血等疾病。所以TIMI-CHF研究结果的亚组分析发现，75岁以下的HF患者能够明显获益，而75岁以上者没有获益，不良事件却有所增加。其实不良事件增加的原因主要应归罪于合并症和年龄本身，而非NT-proBNP的监测，所以其之后的后续研究进一步证明，尽管高龄患者不一定获益，但至少不存在安全担忧。

尽管如此，目前有些问题仍不可回避，例如如何界定HF患者NT-proBNP的靶目标值？临床治疗如何达到这个靶目标？ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂调节哪个更重要？如果依然是要按照指南来调节，监测NT-proBNP岂非多此一举？NT-proBNP并不能反映RAS系统及交感系统的活性，HF患者监测NT-proBNP足够吗？HFpEF的HF患者NT-proBNP的指导是否能获益？总之，目前没有明确的证据显示NT-proBNP指导的治疗能够获益，建议目前对于HF治疗最好的指导仍然是严格遵循指南的推荐，还需要更多更大规模的研究以明确利钠肽的指导价值。