胃癌放疗的研究进展

朱旭升，姚学权，刘福坤

1 胃癌放疗的概述

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，尽管其发病率在近几十年间呈下降趋势，但仍然是死亡率较高的恶性肿瘤。目前，根治性手术(R0切除)是胃癌唯一可靠的治愈手段，但局部晚期胃癌根治术后的5年生存率Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期和Ⅳ期分别为34%、20%、8%和7%[1]，局部区域复发和远处转移是胃癌根治术后失败的主要原因，因此围手术期各种形式的辅助治疗显得尤为重要，包括新辅助化疗、术前放疗、术前单纯化疗、术后同步化疗和联合放化疗，以及近年来的靶向治疗。而胃癌的放射治疗近来越来越受到研究者的重视。

放射治疗在胃癌治疗中，传统上多以姑息治疗的形式参与，直至INT0116研究结果在2001年新英格兰杂志上发表，放射治疗在胃癌多学科治疗中作为辅助治疗的作用才得到了广泛的关注和重视。但由于长期以来的观念，以及东西方在胃癌治疗方面的不同特点，放疗在胃癌中的应用与其他肿瘤相比，临床研究的证据和认同度都较低。由于在一种胃癌的放疗过程中，有多种影响精确放疗的不确定性需要克服，因而影响了放疗在胃癌治疗中的应用。近年，胃癌的放疗临床研究进展与整个肿瘤治疗多学科、个体化治疗方向一致。主要体现在从姑息治疗到辅助治疗，并在探索和争议中发展。

2 胃癌围手术期的放疗

美国的Mayo医学中心以及胃肠道协作组是较早进行胃癌放疗研究的中心。在上世纪60年代，对不可切除胃癌患者接受放疗和放化疗可增加手术切除率的两项研究均发现，在接受放疗后肿瘤有退缩可行手术切除的患者中，有生存提高的获益。随后开展了在可切除胃癌患者中围手术期放疗价值的研究。

2.1 术前放疗 借鉴在其他消化道肿瘤中的研究结果，术前的新辅助放疗可能提高手术的切除率，使患者有更多的获益。但与术后辅助治疗相比，术前的新辅助放疗的临床研究的样本量和循征学依据较低，多为小样本的Ⅱ期研究。较早期的Ⅲ期临床研究来自我国北京中国医学科学院肿瘤医院1998年的报道。研究显示，贲门癌患者接受术前放疗加手术较单纯手术治疗者可提高生存率[2]。研究入组的370例患者，随机分为术前放疗联合手术组和单纯手术组，放疗为40Gy/20次，结果显示了术前放疗可提高肿瘤切除率(74.9%和89.5%)、R0切除率(60.8%和80.1%)，并且有长期生存率的提高，10年生存率分别为13.3%和20.3%(P=0.009)。局部失控在两组分别为39%和55%(P<0.05)[2]。此研究显示了放疗对局控和生存的益处。

Skoropad等[3]将152例胃癌患者随机分为单纯手术组和术前放疗组。结果显示，术前放疗组患者3级胃肠道不良反应发生率<10.0%，且无血液系统毒性，术后并发症和手术死亡率也无明显增加；5、10年生存率术前放疗组分别为39%和32%，单纯手术组分别为30.0%和18.0%，无显著差异，表明术前放疗耐受性良好，但术前放疗未能明显提高所有胃癌患者的局部控制率和长期生存率，某些亚组患者可能从中获益。

目前关于术前放疗的随机对照临床试验开展较少，且样本量较小，结果也不够统一。因此Francesco等[4]对以前各个临床对照研究进行了Meta分析。结果显示，术前放疗较单纯手术治疗可明显降低3年和5年死亡率，且术前放疗安全性良好。

现胃癌的术前放疗比较具有可行性,而胃食管交界肿瘤的放疗效果相对明显。根据Daniel Buergy等[5]关于胃食管交界处肿瘤的放疗研究进展看，在过去的几年中，现代IMRT技术——调强放射治疗(VMAT / IMAT，RapidArc)和螺旋放射治疗已被引入。容积调强弧形治疗(VMAT)具有进一步减少处理时间的能力，同时，钼对患者器官影响的研究，通过在与有效吸收剂量法相比的情况下，发现调强放射治疗还提供了类似PTV的覆盖范围和器官风险备用。辐射剂量的比较表明，VMAT是治疗胃食管交界肿瘤的首选方法[6-10]。

2.2 术中放疗 国内罗文杰等[11]报道29例术中放疗和62例单纯手术的胃癌对照结果：术中放疗组3年生存率Ⅰ、Ⅱ期80%(4/5)，Ⅲ、Ⅳ期为54.2%(13/24)，对照组分别为66.7%(14/21)和29.3%(12/41)，两组Ⅲ、Ⅳ期3年生存率差异存在显著性。Fu等[12]对术中放疗的效果进行了一项小样本的随机对照试验，一组(46个病例)进行D2手术切除后立即术中放疗12～15Gy+术后化疗和放疗，另一组(51个病例)进行术后放疗和化疗，结果3年局部控制率为77%和62%，3年的总生存率和无病生存率分别为56%和47%，同时两组耐受性相当。这也表明术中放疗可以提高局部控制率。

高宗礼等[13]对38例贲门癌患者进行术中放疗，平均生存期3.1年，平均5年生存率39.4%。发现，进展期贲门癌手术加术中放疗能增加长期生存率，提高疗效。术中放疗能加强局部病灶控制，降低复发率，也降低了远处转移，提高了治愈率和5年生存率。不过，术中放疗的可行性、安全性以及操作性依然有待商榷。

2.3 术后放疗 Ⅲ期随机临床INT0116研究即是针对胃癌术后辅助放化疗疗效的研究，在2001年初次发表。证实了与传统手术相比，术后辅助放化疗和化疗可提高52%的无病生存率和32%的总生存率[14]。这项研究的发表，确立了放疗在胃癌辅助治疗中的价值。而且，在后续的7年和11年长期随访结果均表明，术后辅助放化疗对无病生存和总生存保持持续获益，并未随时间的延长而减弱。INT0116随机研究的结果，奠定了胃癌的治疗中联合术后辅助放化疗成为I类循征医学证据的基础，作为临床实践的依据和指南，对改变胃癌的治疗模式产生了相当大的影响。国家数据库SEER的统计显示，继INT0116研究发表后，在胃癌患者整体人群中，接受术后辅助放化疗的患者比例从2000年前的6.5%增加到13.3%。

一般早期胃癌单纯手术能够取得较满意的疗效，而局部晚期手术未能切除或次全切除的胃癌患者，和手术虽完全切除但病期已是T3、T4，或有淋巴结转移的复发高危患者建议常规术后的放化疗。术后放化疗显示可提高这部分胃癌患者的局控率和长期生存率，术后的放化疗能进一步提高疗效，降低转移可能。不仅如此，我们也必须探索新的放射物理技术和放射生物技术，例如适形放射治疗(CRT)、三维调强放射治疗(IMRT)、质子放疗，以及新的放射增敏剂和放射保护剂的应用，进一步提高肿瘤剂量，降低正常组织受照剂量，同时加强患者的营养支持，提高患者对术后放化疗的耐受性。

2.4 胃癌放疗的原则 根据2011年NCCN关于胃癌放射治疗的原则，放疗前完善各项评估，了解治疗靶区体积和放射野边界。剂量：45.0～50.4 Gy(1.8Gy/d)。

(1)靶区(总原则) 。术前[15]：治疗前的诊断方法(EUS、UGI、EGD和CT)可以用来确定原发肿瘤和相应的淋巴结引流区[16-17]，特定淋巴引流区内淋巴转移发生的几率与原发肿瘤的部位和其他因素相关，包括肿瘤浸润胃壁的深度和范围。术后[18]：治疗前的诊断方法(EUS、UGI、EGD和CT)和术中放置银夹可以确定瘤/胃床、吻合口或残端，以及相关淋巴结组[16-17]。残胃的治疗应该在正常组织并发症和残胃局部复发的风险之间相平衡。对应的淋巴结转移组相对风险与原发肿瘤的部位和其他因素相关，包括肿瘤侵犯胃壁的深度和范围[19]。

(2)近端三分之一/贲门/胃食管结合部原发癌。术前和术后治疗：近端胃或胃食管结合部原发癌，照射野应该包括远端食管3～5 cm、左半横膈膜和邻近的胰体部。高危淋巴结区包括：邻近的食管周围、胃周、胰腺上、腹腔干淋巴结和脾门淋巴结区。

(3)中三分之一/胃体癌。术前和术后治疗应包括胰体部。高危淋巴结区包括邻近的胃周、胰腺上、腹腔干、脾门、肝门和胰十二指肠淋巴结。

(4)远端三分之一/胃窦/幽门原发癌。术前：如果肿瘤扩展到胃十二指肠结合部，放射野应包括胰头、十二指肠第一和第二段。高危淋巴结区包括：胃周、胰腺上、腹腔干、肝门和胰十二指肠淋巴结。术后：如果肿瘤扩展到胃十二指肠结合部，放射野应包括胰头和十二指肠残端3～5 cm。高危淋巴结区包括：胃周、胰腺上、腹腔干、肝门和胰十二指肠淋巴结。

3 胃癌放疗的发展趋势

就目前有关胃癌放疗所取得的进展看，术前放疗的价值更高，而单纯性放疗的效果并不理想。在2009年JCO报道的Ⅲ期随机临床研究，比较术前化疗与放化疗的疗效，虽因入组速度慢而提前中止，但3年生存率提示，术前放化疗组较化疗组有更多的降期和较高的3年生存率(48%和28%)[20]。同时，随着化疗药物和靶向药物在胃癌中的研究进展，寻找合适治疗人群联合放疗和放疗敏感性的筛选,以及在肿瘤个体化治疗时代如何有机地结合各种治疗方法，将会受到越来越多的关注和研究。

参考文献：

[1] Hundahl SA,Phillips JL,Menck HR,et al.The National Cancer Data Base Report on poor survival of U.S.gastric carcinoma patients treated with gastrectomy:Fifth Edition American Joint Committee on Cancer Staging.Proximal disease,and the “different disease” hypothesis [J].Cancer,2000,88(4):921-932.

[2] Zhang ZX,Gu XZ,Yin WB,et a1.Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric eardia(AGC)——report on 370 patients[J].Int J Radiat Oneol Biol Plays，1998，42(5):929-934.

[3] Skoropad V,Berdov B,Zagrebin V,et al,Concentrated preoperative radiotherapy for resectable gastric cancer:20-years follow-up of a randomized trial[J].J Surg Oncol，2002，80(2):72-78.

[4] Fiorica F,Cartei F,Enea M，et al.The impact of radiotherapy on survival in respectable gastric carcinoma:a meta-analysis of literature data[J].Cancer Treat Rev,2007,33(8):729-740.

[5] Buergy D, Lohr F, Baack T,et al.Radiotherapy for tumors of the stomach and gastroesophageal junction——a review of its role in multimodal therapy[J].Radiat Oncol，2012，7:192.

[6] Martin S,Chen JZ,Rashid Dar A,et al.Dosimetric comparison of helical tomotherapy,RapidArc,and a novel IMRT & Arc technique for esophageal carcinoma[J].Radiother Oncol，2011,101(3):431-437.

[7] Fan T,Jiang G,Suo Z,et al.Down-regulation of the apoptosis-inducing factor or Bcl-2 inhibitor of transcription by RNA interference can alleviate TAp63gamma-induced apoptosis in esophageal squamous carcinoma EC9706 cells[J].Int J Oncol，2009,35(2):359-367.

[8] Nicolini G,Ghosh-Laskar S,Shrivastava SK,et al.Volumetric modulation arc radiotherapy with flattening filter-free beams compared with static gantry IMRT and 3D conformal radiotherapy for advanced esophageal cancer: a feasibility study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012,84(2):553-560.

[9] Vivekanandan N,Sriram P,Kumar SA, et al.Volumetric modulated arc radiotherapy for esophageal cancer[J].Med Dosim，2012,37(1):108-113.

[10] Van Benthuysen L,Hales L,Podgorsak MB.Volumetric modulated arc therapy vs.IMRT for the treatment of distal esophageal cancer[J].Med Dosim，2011,36(4):404-409.

[11] 罗文杰，吴铮，陈问潭,等.胃癌术中放疗的探讨与临床应用[J].中国实用外科杂志，2001,21(7)：435-436.

[12] Fu S,Lu JJ,Zhang Q,et a1.Intraoperative radiotherapy combined with adjuvant chemoradiotherapy for locally advanced gastric adenocarcinoma[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72(5)：1488-1494．

[13] 高宗礼，陈海泉，袁克莉，等.术中放疗对38例贲门腺癌的作用[J].中国癌症杂志，2002,12(5)：449-450.

[14] Macdonald JS,Smalley SR,Benedetti J,et a1.Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophagesl junction[J].N Engl J Med,2001,345(10):725-730.

[15] Ajani JA,Winter K,Okawara GS,et al.Phase Ⅱtrial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma(RTOG 9904):Quality of combined modality therapy and pathologic response[J].J Clin Oncol，2006，24(24):3953-3958.

[16] Willett CG,Gunderson LL.Stomach,in:Perez and Brady’s principles and practice of radiation oncology,5th ed,Lippincott Williams & Wilkins,2007:1318-1335.

[17] Smalley SR, Gunderson L, Tepper J, et al.Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: rationale and treatment implementation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，52(2):283-293.

[18] Macdonald JS,Smalley S,Benedetti J, et al.Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].N Engl J Med，2001，345(10):725-730.

[19] Tepper JE, Gunderson LL.Radiation treatment parameters in the adjuvant postoperative therapy of gastric cancer[J].Semin Radiat Oncol，2002，12(2):187-195.

[20] Stahl M,Walz MK,Stuschke M, et a1.Phase Ⅲ comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction[J].J Clin Oncol,2009,27(6):851-856.