靶向药物在老年晚期结直肠癌患者中的安全性

赵 昕，王德强，周建农

结直肠癌是最常见恶性肿瘤之一，其发病率在世界范围内位居第三。超过50%的结直肠癌患者发病年龄超过70岁，中位发病年龄为71岁[1]。化疗是晚期结直肠癌的主要治疗手段，但老年患者常伴有其他慢性合并症且体力状况下降，故化疗耐受性欠佳。最近十余年，靶向治疗已成为晚期结直肠癌重要治疗手段。由于靶向药物较常规细胞毒性药物毒副作用少，其在老年晚期结直肠癌患者中的应用日益广泛。但长期的临床随访显示，靶向药物亦有其特有的毒副反应，如心血管毒性、血栓形成及栓塞、蛋白尿等。目前，靶向药物在老年晚期结直肠癌患者中的安全性尚缺乏充分论证，我们对此做一综述。

1 老年患者的定义

以何种年龄来界定老年患者尚存争议，WHO以65岁作为老年人的划界年龄，而70岁是目前老年肿瘤领域最常用的划界点。但是年龄与患者的健康及体力状态并无肯定关联，因此单纯以年龄来评价患者并指导治疗存在明显缺陷性。事实上，老年患者是一具有较大异质性的群体。目前，对老年患者进行多方面广泛评价并进一步区分可或不可耐受治疗患者的方法已得到推荐，如老年综合评价法(comprehensive geriatric assessment, CGA)等[2]。

2 主要靶向治疗药物在老年晚期结直肠癌患者中的安全性

2.1 西妥昔单抗 西妥昔单抗(Cetuximab)是针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的单克隆抗体。在NCIC-CO.17研究中，572例晚期结直肠癌患者随机接受西妥昔单抗加最佳支持或仅最佳支持治疗，其中年龄超过65岁的患者比例达到41%。在亚组分析中，老年与年轻患者在治疗获益方面没有显著差异，但接受西妥昔单抗治疗的老年患者呼吸困难的发生率显著增加(11.2% vs.24.5%,P=0.005)，而其他毒副作用如皮疹、疲乏、消化道反应等没有显著差异[3]。

在一项针对老年晚期结直肠癌的小型回顾性研究中，患者中位年龄达76岁，以西妥昔单抗联合伊利替康作为5-Fu治疗失败后的挽救治疗，有效率(response rate，RR)达21%，中位总生存达16个月。最常见毒性为皮肤和胃肠道反应。其中，3级痤疮样皮疹发生率为11%，3级及4级腹泻发生率为20%，3例患者(6%)因为过敏反应而退出治疗。研究认为，西妥昔单抗在老年晚期结直肠癌患者的挽救治疗中是安全的[4]。

另一项回顾性研究纳入了54例伊利替康耐药的老年(年龄大于70岁)晚期结直肠癌患者，接受西妥昔单抗联合伊利替康的二线治疗，KRAS及BRAF基因突变状态作为分析的关联因素[5]。KRAS及BRAF野生型患者的RR(41% vs.3%；P=0.001)及中位无进展生存率(progression free survival，PFS)(4.57个月vs.3.78个月；P=0.001)均显著高于突变患者。皮疹及腹泻为最常见毒性反应。3级及4级皮疹发生率为15%，3级及4级腹泻发生率为19%。另有13%的患者出现3级及4级中性粒细胞减少。

在一项前瞻性研究中，41例年龄大于70岁的晚期结直肠癌患者接受西妥昔单抗单药作为一线治疗[6]。RR达14.6%，其中包括1例完全缓解，36.6%的患者达到稳定。皮疹为最常见毒性反应，发生率达70.7%，其中3级皮肤毒性发生率为12.2%。其他毒性反应包括腹泻、厌食、恶心等，其中3级及以上事件的发生率均小于5%。

现有资料提示西妥昔单抗在老年晚期结直肠癌患者中是安全的，皮疹是最常见毒副反应。另有报道提示低镁是西妥昔单抗相关的毒性反应，其中3级及4级事件的发生率可达25%。

2.2 帕尼单抗 帕尼单抗(panitumumab)亦是EGFR的单克隆抗体，其在老年晚期结直肠癌患者中的有效性及安全性资料仍然欠缺。在一项前瞻性单臂研究中[7]，176例患者的中位年龄为62岁，其中大于65岁的患者比例达38%。最常见毒副反应为皮肤毒性。4%的患者治疗中出现相关的疲乏，但均为低级别事件。29%的患者出现低镁，3级及4级事件的发生率为4%。另有1.4%的患者检出抗帕尼单抗抗体。两项Ⅲ期临床试验以帕尼单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案作为晚期结直肠癌患者的一线或二线治疗，纳入标准中不包括年龄上限，安全性结果并未显示在不同年龄患者间具有差异性[8-9]。总体上，帕尼单抗的毒副反应类型与西妥昔单抗类似，但帕尼单抗的输液反应发生率更低，可适用于对西妥昔单抗有严重过敏反应的患者。

2.3 贝伐单抗 贝伐单抗(bevacizumab)是针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的单克隆抗体，对肿瘤血管生成具有抑制作用。在一项纳入两项随机临床试验的汇总分析中，贝伐单抗联合化疗较仅化疗在晚期结直肠癌患者中具有总生存优势(19.3个月vs.14.3个月)，且疗效和安全性在大于65岁的患者中与总体治疗人群是类似的[10]。另一项汇总分析纳入了四项随机研究中的超过3 000例患者，以年龄﹤65岁、≥65岁及≥70岁进行分组。结果显示，贝伐单抗的有效性和大部分安全性事件在各年龄组间是一致的，但老年患者动脉血栓栓塞事件(arterial thromboembolic events, ATEs)的发生率较年轻患者显著增加[11]。

三项观察性研究亦验证了贝伐单抗的有效性和安全性。其中，BRiTE研究纳入了1 953例晚期结直肠癌患者，其中包括896例年龄超过65岁的患者，其结果显示PFS在各年龄组间是类似的(<65岁，9.8个月；65～74岁，9.6个月；75～79岁，10个月；≥80岁，8.6个月)，但OS随年龄递减(<65岁，26.0个月；65～74岁，21.1个月；75～79 岁，20.3个月；≥80岁，16.2个月)。而毒副反应除了ATEs外并不具有年龄相关性[12]。BEAT研究纳入了628例老年患者，其结果与BRiTE类似[13]。另一项观察性研究纳入了280例年龄超过65岁的患者，结果显示中位PFS在小于65岁和大于65岁的患者间类似(12.6个月 vs.11.0个月)，且毒副反应发生率在两组间无显著差异。

总体而言，贝伐单抗在老年结直肠癌患者中是安全的，最常见的毒副反应是高血压，其发生率在上述三项观察性研究中为22%～53%，其中3级及4级高血压发生率为5%～13%。蛋白尿是贝伐单抗另一常见毒副反应，约1/3的患者可能出现，但3级及4级蛋白尿的发生率小于5%。BEAT研究显示老年患者的蛋白尿发生率仅轻微增加。在BEAT和BRiTE研究中，3级及4级出血事件的发生率均小于5%，老年患者的出血发生率并未增加。伤口愈合并发症及肠穿孔均为贝伐单抗较特异的少见副反应，上述观察性研究显示其发生率与年龄无关。

静脉血栓栓塞事件(venous thromboembolism, VTEs)与ATEs均为广受关注的贝伐单抗相关毒性反应。VTEs与贝伐单抗的关系尚存争议。一项meta分析提示贝伐单抗的使用显著增加癌症患者的VTEs发生率[14]，但最近一项超过5 000例患者的汇总分析则得出相反的结论[15]。在老年患者中，现有的证据提示VTEs发生率并未随年龄增加而增加[10-11]。ATEs的发生率在使用贝伐单抗的患者中约为3.3%[16]。如前所述，贝伐单抗相关ATEs发生率在老年患者中显著增加。一项总计1 745例癌症患者的汇总分析亦对此予以了证实[17]。

3 结语

综上所述，尽管老年晚期结直肠癌患者所占比例巨大，但靶向药物在这一群体中的安全性数据仍十分匮乏。现有的证据提示，除贝伐单抗相关ATEs外，相关毒副反应并无显著年龄相关性，但这些证据主要来自回顾性及观察性研究。随着靶向药物使用的日益广泛，迫切需要更多前瞻性研究来验证靶向药物在老年患者中的安全性，这也是我们今后的研究方向。

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