192Ir在经介入近距离放疗的临床应用

杨清慧 颜志平

•综述•

192Ir在经介入近距离放疗的临床应用

杨清慧 颜志平

探经介入途径的近距离放射治疗是利用介入放射技术开展的高精度近距离放射治疗，192Ir作为一种最常用的放射源，在胆管内的近距离放疗以治疗恶性阻塞性黄疸（MOJ）的作用已被应用于临床，临床研究也已经证实了血管内放射治疗能使血管成形术后再狭窄得到很好的抑制，并能保持血管内支架通畅。本文就192Ir在血管和胆道的近距离腔内放疗机制、临床应用加以综述。

192Ir； 介入治疗； 近程［放射］治疗

近距离放射治疗（intravascular brachytherapy，IVBT）是指将封闭的放射源直接放置在人体内或体表需要治疗的部位进行放射治疗，主要用于肿瘤的治疗，其目的是利用放射源造成肿瘤组织的不可逆性损伤以达到使肿瘤组织坏死或缩小的目的。介入放射学技术是在先进的影像设备如DSA、B超等的导引下，将各种介入器材如导管、导丝等经体表或正常的生理性管道导入，进行诊断和治疗疾病的方法，利用介入放射学的方法结合具有高剂量的后装治疗机开展的IVBT有效的结合了两者的优势，提高了设备的利用率，拓宽了治疗范围。

192Ir放射源的特点

192Ir是目前最常用的IVBT源，它是通过191Ir在原子反应堆中经热中子轰击而生成的不稳定放射性核素，半衰期74.2天，铱-192能量谱复杂，平均能量为380 keV的γ射线，能够破坏肿瘤细胞核的DNA双链，使肿瘤细胞失去繁殖能力。γ射线具有足够的软组织穿透力，穿透力大于深部X线和β射线，旁向散射少；192Ir质地软，可制成微型放射源[1]。192Ir较适用于组织间插植和腔内放疗，是目前胆道和血管腔内放射治疗常用的放射源。

192Ir剂量率根据单位时间给予剂量不同，腔内放射治疗可分为高剂量率（HDR≥12 Gy/h）、中剂量率（MDR，2～12 Gy/h）、低剂量率（LDR，≤2 Gy/h）3种方式。Leung等[2]报道，剂量率高低对患者生存期的影响无明显差异，应用LDR-192Ir治疗时，患者耐受性好，但放射源需留置体内数十小时，必须隔离患者，防止放射污染，临床上实行难度大。HDR-192Ir常分次进行，放射源在体内留置时间短，因其应用方便而最常用[3]。

192Ir对恶性阻塞性黄疸（malignant obstructive jaundice, MOJ）的治疗

MOJ主要是由肝门区胆管癌、胆囊癌、胰头癌和其他胃肠道癌转移的肿大淋巴结压迫胆管引起的黄疸，MOJ主要由肝门部胆管癌（hepatic portal cholangiocarcinoma，HPC）引起[4]，病灶的大小、浸润程度和是否远处转移是影响其预后的主要因素，手术治疗包括根治性的切除、姑息性切除和单纯引流术，还有化疗、放疗、介入治疗、肝移植和多种治疗方法相结合的综合疗法等[5-6]。多数患者出现临床症状时已属进展期，伴远处转移，手术切除率低，易出现术后复发，体外放射治疗剂量大于55 Gy时，两年生存率为48%[7]，而周围肝脏、肾脏和胃肠等敏感器官的限制，以及腹部呼吸的运动也影响了治疗效果。经皮穿肝胆管内外引流加胆道内支架置入可缓解胆道内高压，降低胆红素水平，近期疗效较好，但发生胆道再狭窄和支架内阻塞的情况常有发生，目前胆道内IVBT已被临床证实为控制支架内阻塞并保持胆汁引流通畅的有效治疗措施。

一、胆管内放疗的方式

胆管内IVBT是将后装放疗施源管经人体肠道或人工穿刺道插入到有病灶的胆管内进行放射治疗。常用的施源管入路有经皮肝穿刺胆管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）、术中置入管预置、经内镜逆行胰胆管造影（encoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）置入管预置，经PTCD途径创伤小，操作简单，是首选的治疗方式[8]，治疗前后B超检查定位测量肿块的大小，决定了放射剂量的大小[9]。

二、胆管内放疗的有效剂量和范围

腔内IVBT常采取高剂量率分次照射，每次6 Gy，2次/天，连续3天，或每2～3天一次，一次8～10 Gy，共三次，根据肿瘤深度取参考点，一般在距源中心0.5 cm照射，结束后依据病情决定是否拔管，间隔3～5天后补外照射。曹贵文等[10-11]在经胆管192Ir内照射对胆管、肝脏放射损伤的动物实验研究数据显示经胆管192Ir内照射30 Gy时，胆管损伤达部分肌层；50 Gy时，胆管仅存外膜；60 Gy时，胆管出现全层坏死。胆管周围肝组织放射损伤随剂量增加而加重。在胆管最大安全耐受剂量50 Gy时，距胆管0～15 mm处肝细胞核出现不可逆性改变。胆管内肿瘤的长度是影响胆管癌患者生存期的重要因素，因此在治疗长度及浸润程度较显著的肿瘤时，内放射治疗有其局限性，Valek等[12]的随机临床试验证明，采用192Ir联合体外放射治疗与单纯支架置入的胆管癌患者的生存期分别为387.9和298天， 一些采用外照射联合内放疗和胆管内支架置放的临床研究也显示接受综合治疗的患者生存期较单纯内放射治疗患者有所延长，且绝大部分患者可以拔除外引流管[13-14]。因此提示较大的胆管癌患者可能需要综合治疗来延长生存期，提高生存质量。

三、支架的置入和造影剂对内放疗的影响

胆管癌晚期常常出现梗阻性黄疸，使病情进行性加重，出现感染、腹腔积液、肝功能损伤等严重并发症而危及患者生命，进行胆道内自膨式支架置入可有效解除黄疸、延长患者生命，是目前常用的缓解恶性黄疸的姑息性治疗方法，但恶性肿瘤的浸润性成长常常影响支架的通畅，导致黄疸的复发，金属支架的置入也不可避免的影响内照射时胆管内剂量的分布。高黎等[15]金属内支架对放射治疗影响的体外研究，采用192Ir作为放射源，在体外采用平行板电离室对国产镍钛合金自膨式食管支架、国产不锈钢自膨式胆管支架和不锈钢球囊扩张型血管支架的透射因子进行测定，以确定3种金属支架对射线的衰减情况。结果3种金属支架对射线的衰减均不超过1.2%，因此用192Ir放射源对金属支架置入后患者支架内近距离治疗的剂量不会造成有临床意义的影响。IVBT在有造影剂的情况下，会出现明显的剂量扰动，γ源通常可以增加剂量，这些可能会影响IVBT的效果，所以应在内照射前的剂量制定时将其考虑在内。

四、胆管内近放疗待解决的问题

192Ir胆道腔内照射治疗恶性黄疸与其他新技术一样其发展和完善需要临床和基础等诸多学科的研究和合作。在治疗过程中会遇到剂量制定、剂量率选择、分割治疗模式等问题；肿瘤细胞死亡所需要的放射性粒子射线累积量；正常组织对持续照射的放射性粒子累积的耐受剂量是否与外放疗已研究取得的数据相似；受放射性粒子照射损伤的正常组织在射线持续照射条件下能否自行修复；在持续的几个半衰期内每个半衰期对瘤细胞或正常细胞的影响等问题[3]。这些问题需要动物实验为临床提供放射生物学基本数据。

血管内近距离的放射治疗

随着医疗技术和设备的发展，血管成形术及血管内支架的置入已成为一种微创安全有效的治疗血管再狭窄的方法，但远期发生再狭窄率较高。临床前及临床研究已经证实了血管内的IVBT可使血管成形术后再狭窄得到很好的抑制，并能保持血管内支架长期通畅。

一、PTA术后再狭窄的机制

再狭窄是血管成形术后的常见综合征，术后再狭窄的具体机制尚不清楚，球囊扩张术引起的损伤触发了复杂的分子生物学机制，进而刺激内膜增生及血管重塑，导致管腔狭窄。但大量的实验和临床研究表明，发生再狭窄的病理生理学主要和下列因素有关：炎性反应、血管壁的损伤、血小板的聚集、血栓形成、血管内膜增生等，是多种原因相互作用的结果。越来越多的证据证明炎症反应与动脉损伤的程度密切相关，血管成形术本身对血管损伤引起的炎性反应可能诱发血栓的形成和血管内膜的过度增生[16]。

二、192Ir对血管的影响

向定成等[17]血管内放疗对PTA术后Ⅰ型胶原表达的研究中，以小型猪髂动脉再狭窄为研究模型，结果显示，放疗组Ⅰ型胶原蛋白、mRNA 及TIMP-1（内源性抑制物-1）/MMP-1（基质金属蛋白酶-1） 比值均低于对照组，提示192Ir血管内放射治疗通过抑制Ⅰ 型胶原的合成和调节TIMP-1和MMP-1的活性而影响血管成形术后细胞外胶原的代谢。向定成等[18]后装机192Ir内照射对后期血管重塑的研究中表明，放射治疗组血管内膜及中膜面积均小于对照组，残余管腔面积大于对照组，提示利用192Ir进行血管内放射治疗通过影响后期血管重塑而具有预防再狭窄的作用。Dilcher等[19]经皮冠脉介入治疗和IVBT后的随访中发现实验组再狭窄率低于对照组，试验证明平均12个月内IVBT治疗血管狭窄是安全有效的，而同位素的选择不会影响试验结果。

三、192Ir血管内放疗的剂量特点

动物实验用β和γ射线测量动物模型动脉分支内的剂量，试验结果表明，照射邻近的血管时，γ比β的穿透力更强，剂量更大[19-20]。192Ir放射治疗冠脉和股动脉的有效剂量当量和有效剂量的研究中用活性0.5～1.0 Ci，治疗时间10～20 min，因此更适合治疗外周血管和动静脉吻合口的狭窄[20]。

四、血管内支架对内放疗的影响

血管内放疗的不均匀效应来源于血管壁层上出现的支架、钙化斑和其他不均匀的物质，不均匀效应主要来源于3方面，首先是放射性核素的类型，其次是支架的类型，最后是血管壁本身的斑块对剂量的影响[21]。Li等[22]的研究发现金属内支架的置入对血管近距离治疗再狭窄是有明显影响的，通过几种放射源的比较发现β射线对内照射的影响明显，而γ射线对血管内剂量分布的影响是可忽略不计的。

五、血管内放疗剂量及剂量相关的并发症

郭乾臣等[23]的动物实验研究显示内照射剂量在45 Gy以上时，周围大血管出现明显的病理变化，而30 Gy足以引起明显的神经病理变化，因此在照射靠近神经处的血管时要酌情减量。王连生等[24]在猪髂动脉球囊损伤模型的实验中，使用192Ir即刻照射损伤血管20 Gy达到了有效抑制了血管新生内膜的形成，管腔横截面积与管腔最小径损伤均较对照组明显增加，20 Gy内照射可明显减轻动脉内膜损伤后狭窄形成。血管壁接受过度的辐射，可造成血管重塑而最终导致辐射性动脉瘤，接受剂量不够，则刺激内膜增生，并引起血管负性收缩[25]。

六、血管内放疗存在的问题

血管内的IVBT已经成为血管狭窄的有效治疗方法，但实际应用中还存在很多尚待解决的问题：①操作人员及患者的安全性；②放疗时要阻断血流，放疗时间可能要受到具体组织血供的影响；③如何保证放射源位置的精确和放射源剂量的制定，需进一步实验计算剂量的精确性以及在组织中的剂量分布；④导管内放疗的施用系统还有待发展，特别是用于大血管内近距离治疗，需精心设计保持中心位置；⑤纠正不同大小血管中的内在不均匀因素，如偏位、钙化斑块、施用系统的可变性等。

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2013-11-29）

（本文编辑：李敬文）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.02.017

200032 上海，复旦大学附属中山医院介入治疗科

颜志平，Email: yan.zhiping@zs-hospital.sh.cn