介入治疗原发性肝癌移植术后复发的价值
2014-01-21朱林忠朱旭
朱林忠 朱旭
•肿瘤介入•
介入治疗原发性肝癌移植术后复发的价值
朱林忠 朱旭
目的 探讨原发性肝癌肝移植术后复发患者的临床表现及介入治疗价值。方法 2004年3月～2011年6月14例肝移植术后复发的肝癌患者行综合介入治疗，包括肝动脉化疗栓塞32次、肝动脉泵置泵1例、经皮肝穿刺胆道引流1例、经内镜逆行性胰胆管造影术1例，高强度聚焦超声1例。结果 肝癌复发灶呈肝内多发、肝外广泛转移的特点，多为富血供肿瘤，合并血管及胆管并发症者各2例；接受介入治疗后至今存活2例，12例从接受肝移植治疗到死亡平均生存16.1个月。结论 原发性肝癌肝移植术后采用介入治疗可有效抑制肝癌术后复发灶及转移灶的生长，消除移植术并发症对患者的危害，延长患者的生存时间并提高生活质量。
癌，肝细胞； 肝移植； 化学栓塞，治疗性
肝移植术作为治疗原发性肝癌较为有效的手段，治疗肿瘤的同时又治愈肝硬化，已成为原发性肝癌重要的治疗手段之一。然而，移植术后肿瘤的复发、转移及手术并发症又影响着肝移植术的疗效及患者的生存质量，本文总结了14例原发性肝癌肝移植术后复发患者的临床表现和介入治疗情况。
对象与方法
一、一般资料
2004年3月～2011年6月，我科共收治了14例晚期原发性肝癌肝移植术后复发的患者。患者均为男性，年龄42～64岁，平均48岁。术后平均复发时间为10.2个月（2～20个月）。2例至今已存活3年。
患者术前均有慢性乙型肝炎、肝硬化病史，均为肝癌晚期，术后组织病理为肝细胞肝癌13例（高、中、低分化癌分别为2、4和7例），低分化胆管细胞性肝癌1例；肝移植术前，3例接受过全身化疗，2例行多次介入治疗。术后6例行全身化疗4～10个周期后进展，2例因肝移植后排异反应或胆道梗阻行二次肝移植术，1例因肿瘤复发行二次肝移植术。所有患者术后均长期服用PROGRAF、骁悉、普乐可复等免疫抑制剂，同时接受抗病毒治疗。
二、肿瘤复发及转移情况
14例患者中13例合并肝外转移灶，其中肺转移9例、骨转移2例、腹膜后淋巴结肿大3例、腹壁转移3例、大网膜转移2例、鼻面部及肾上腺转移各1例，直肠转移1例。
三、介入治疗方法
肝移植术后介入治疗的次数：肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）治疗32次，肝动脉置泵1例、经皮肝穿刺胆道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD ）1例、经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）1例，高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound, HIFU）1例；因术后血管吻合口狭窄行下腔静脉支架+球囊扩张1例、门静脉支架+球囊扩张1例、因脾功能亢进行脾栓塞3例、支气管动脉化疗灌注栓塞3例5次。
结 果
一、复发病灶的血管造影表现及治疗情况
肝内复发灶：全部病例DSA造影均未见胃十二指肠动脉，胆囊动脉、肝总动脉均有不同程度的冗长、纡曲。肝动脉吻合口狭窄4例，狭窄程度小于50%，未予处置。2例患者右侧膈下动脉参与肝内病灶供血，1例右侧肋间动脉参与肝内病灶供血，1例左侧膈下动脉参与左下肺转移灶供血。13例肝内复发灶呈现为多发、富血供表现，病灶呈弥漫性分布；1例为乏血供结节。采用超超选择技术，分别进入肝左、右动脉及其亚段分支内，给予化疗灌注治疗，摄片可见碘油沉积良好。初次介入治疗后进行评价，8例为部分缓解，6例为稳定；肺内病灶栓塞治疗后控制理想。
对于骨转移、腹壁或面部转移灶，结合放疗可获得理想效果。对于肺内转移灶，给予放疗，4例患者由于肺纤维化或Ⅲ度骨髓抑制而被迫终止放疗。对于放疗无效或无法耐受放疗的患者，经支气管动脉行TACE后控制良好。腹壁转移3例，介入术中反复寻找，未发现其供血动脉，2例行放疗效果不理想，1例行HIFU治疗后转移灶直径由6 cm减少至2 cm。
死亡12例，自移植术后至死亡平均时间为16.1个月（12～24个月）。
二、手术并发症的治疗
1. 门静脉狭窄的介入治疗：透视下经右侧腋中线穿刺肝内门静脉，造影见门静脉主干中部直径2 mm，置入60 mm×14 mm支架，脾静脉内压力由37 cmH2O降至27 cmH2O。
郑州市地处中原，北临黄河，西依嵩山，东南为广阔的黄淮平原，土地总面积7 446.2km2，平原、丘陵和山区面积基本各占1/3，分属淮河、黄河两大流域，多年平均降水量633.3 mm，人均占有水资源量不足全国的1/10。随着经济社会的快速发展，水资源供需矛盾愈加突出。
2. 下腔静脉狭窄的介入治疗：造影显示下腔静脉肝后段节段性狭窄，长度60 mm，最狭窄段狭窄程度小于70%。释放GCV-30-75支架，L3水平下腔静脉压力由25 cmH2O降至13 cmH2O。
3. 脾功能亢进的介入治疗：3例患者使用明胶海绵颗粒栓塞约70%。术毕血常规检查血象恢复正常，并在随后的放疗、化疗中维持正常，未见排异反应。
4. 梗阻性黄疸的治疗：经腋中线穿刺至胆管，沿导丝置入内外引流管，术后造影观察胆管再通情况。
三、介入治疗的并发症
肝脏介入术后，患者肝功能均一过性受损，介入治疗3天后复查，ALT为64～111 U/L、AST为48～215 U/L，经保肝治疗，一周内恢复正常，未出现腹腔积液及胸腔积液，心、肾功能未见损害。
6例患者治疗后出现白细胞下降，予重组人粒细胞集落刺激因子治疗后恢复正常，4例出现血小板Ⅲ度减少，其中1例死于广泛出血，未出现明显消化道反应。
经支气管动脉、膈下动脉、肋间动脉行化疗灌注栓塞的患者术后无咳嗽和咯血，无脊髓损伤及皮肤坏死表现。
讨 论
肝移植术后肝癌近期复发主要是因为：①肝细胞肝癌恶性度高，易发生远处转移；②肝移植时患者的病期较晚，肝移植术前癌细胞已存在于血液和淋巴循环中，或由于术中牵拉、挤压等操作使癌细胞脱落进入血循环，这些游离的癌细胞具有亲肝性，术后可能重新定居于移植肝；③门静脉癌栓中的癌细胞可随远肝性血流逆行至循环淤滞的胃肠道，待移植肝血流开放后会重新回流至肝脏。④抗排异药物对机体免疫力的影响。术后应用抗排异药物，抑制了机体的免疫识别和杀伤免疫源性肿瘤细胞的作用，术前或术中已进入血管和淋巴道的肿瘤细胞可能迅速增殖发展成为转移灶[1-3]。
欧美一些国家常在肝移植术前行TACE[4]，可以达到促进肿瘤坏死、缩小，降低肿瘤分期的目的。刘鹏飞等[5-6]分析了肝癌切除术后行介入治疗的作用，认为术后TACE的主要作用在于抑制可能的微转移和未能切除干净的微小病灶，起到预防复发的作用，同时亦可及早发现和治疗残癌和复发灶。从本组治疗效果看，肝内病灶对于介入治疗仍很敏感，首次TACE的术后8例能有效控制，肿瘤均有缩小，碘油沉积良好且沉积时间长、效果良好；6例因在原病灶旁出现新病灶而评价为疾病进展，但新生病灶经再次治疗后仍能缩小。对于肺内转移病灶，经TACE治疗后病灶控制亦比较理想。
由于肝移植术后肝脏血管解剖发生新的变化，介入术中要注意对比CT及DSA表现，判断有无异位血供，本组就发现有肋间动脉和膈下动脉参与肝内、肺内病灶血供。由于肝移植术后肝动脉走行纡曲、冗长，使用普通导管易于发生动脉内膜撕裂、血管痉挛等并发症，利用同轴微导管技术进行介入治疗是首选方法，操作中应注意保护肝动脉，避免出现血管损伤，并尽量采用超超选择技术以保护肝脏功能。
以往许多报道显示，癌细胞的分化程度可以影响肝移植的疗效，低分化者的5年生存率仅为41%，而中分化和高分化者分别为73%和84%，低分化的组织学级别与无瘤生存状况的联系更为密切[7-10]。本组患者病理诊断多为中低分化性肝癌，术后复发多表现为肝内-肝外转移，可能与分化程度偏低有关，也可能与患者术前肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期，本身已存在转移有关。但由于病例数过少，难以进一步分组分析。
患者移植前可能已有微小转移病灶存在，或者在移植中发生肿瘤扩散。张照辉等[11]认为，晚期肝癌患者在肝移植术后给予辅助化疗是安全、可行和必要的。手术前后行辅助性化疗十分符合肿瘤学的治疗原则[11-12]。本组5例患者在介入术后行全身化疗，效果不甚理想，考虑这些患者在移植术前均属于晚期，术后接受4～10个周期全身化疗后发现复发，本身属于耐药病例。放疗、消融等治疗对肝外转移灶效果较好。
本组12例死亡患者中，复发时间及生存时间均比较短，考虑与术前原发肿瘤直径大、肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期有关。检查仅有常规的腹部CT、 MRI，而原发性肝癌肝外好发的转移部位如肺、脑、骨等均缺乏相关检查，且术前等待时间过长。王欣璐等[13]认为，18F-FDG PET/CT全身扫描具有肿瘤显示高敏感性的优势，在肝移植术前评估和术后早期发现复发病灶中均取得了较好效果，在肝移植的术前评估中起重要作用，如能在移植术前后行全身PET扫描，可早期发现术后复发。
免疫抑制治疗也可降低机体免疫系统对肿瘤细胞的识别与清除功能，有研究报道[14-15]，为了预防TACE损伤血管后出现排异反应，全部患者免疫抑制剂的用量未予调低，本组患者中3例患者因门静脉高压、脾功能亢进行脾栓塞术，脾栓塞后白细胞明显增高，未见排异反应。
由于肝移植术中需要进行复杂的血管、胆管重建和吻合，术后血管、胆管并发症也是造成移植后胆道坏死和移植肝衰竭的重要原因[16]。肝动脉血栓形成及肝动脉狭窄是最常见的肝移植术后并发症，发生率约为2%～12%[17]，下腔静脉并发症的发生率不超过1%[18-19]，胆管吻合口狭窄以及原发性硬化性胆管炎复发等均可造成胆管梗阻，约为15%～25%[20]。介入治疗在处理胆管并发症时有很大的效用[21-23]。本组2例患者在第1次肝移植术后因为胆道梗阻、感染诱发肝衰竭而行二次肝移植治疗，其中1例再次出现胆道梗阻，给予PTCD后缓解；术后出现肝总动脉狭窄6例，因狭窄不明显，肝功能无异常改变，未予处置；门静脉、下腔静脉狭窄导致循环阻力增大，静脉压升高；给予支架治疗后；压力下降；随访1年见两处支架扩张良好，无移位及再狭窄出现[19，24]。
总之，介入治疗是原发性肝癌肝移植治疗中的重要组成部分。影响晚期肝癌肝移植术效果及生存率最重要的因素是肝癌复发、转移以及移植术本身引起的血管和胆管并发症，术后早期行介入治疗能有效发现移植肝内的早期复发及可能出现的手术并发症并及时开展治疗，从而达到确保手术成功、延长患者生存期的目的[25]。
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Value of interventional treatment of recurrence primary live cancer after liver transplant
Zhu Linzhong,Zhu Xu. Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Department of Interventional Radiology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China
Zhu Xu, Email: zhux387@263.net
Objective To explore performance and value of interventional treatment in recurrence primary liver cancer after liver transplantation. Methods The interventional treatment were performed in 14 recurrence primary liver cancer cases, treatment methods included transcatheter arterial chemoembolization 32 times in 14 cases, placement of hepatic artery pump in 1 case, percutaneous transhepatic cholangial drainage and endoscopic retrograde cholangio-pancreatography in 1 case respectively, high intensity focused ultrasound in 1 case. Results Recurrence showed multiple lesions in liver and extrahepatic metastasis, mostly had rich blood supply, 2 cases had vascular complications and 2 cases had biliary complications; 2 cases was still alive. For other 12 cases, from liver transplantation therapy to death, the survival time was 16.1 months. Conclusions Interventional treatment can effectively inhibited the growth of recurrent lesions after transplantation, which decrease the hazards of transplantation complications for patients and improve the curative effect for tumor, thus improve the quality of life.
Carcinoma, hepatocellular; Liver transplantation; Chemoembolization, therapeutic
2013-09-21）
（本文编辑：翟仁友）
10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.02.006
100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所介入治疗科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
朱旭，Email：zhux387@263.net
