英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎的疗效观察

林新云 (英德市人民医院，广东 英德 513000)

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种慢性、炎症性、以脊柱关节为主的免疫性疾病，多见于15～30 岁的男性，患者多有家族遗传史，初起时患者会出现臀部、下腰、髋部疼痛和活动不便，劳累或阴天时疼痛加重;随着病情的进展，出现持续性的疼痛，并逐渐出现为腰部僵硬、骨盆分离等情况，病变部位完全强直后，疼痛消失，出现严重的畸形［1］。虽然AS 不会对患者生命造成威胁，但会对其生活质量产生较大影响，且传统药物治疗效果有限，因此AS 的治疗是全世界风湿免疫专家面临的难题。近年来，关于英夫利昔单抗治疗AS的报道越来越多，很多研究表明［2］，其治疗AS 的效果较好。2010 年12 月—2012 年12 月，我院采用英夫利昔单抗治疗AS患者30 例，效果较好，现将相关情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010 年12 月—2012 年12 月在我院住院治疗的AS患者60 例，均为男性，年龄18～38 岁，平均(24．9 ±5．72)岁;病程0．5～12 年，平均(3．5 ±2．1)年。所有患者均符合1984年美国风湿病协会(ASR)关于AS 的诊断标准［3］，同时排除以下情况:急慢性感染如肺结核、肝炎等;多发性硬化症;中枢性神经脱髓鞘病变;恶性肿瘤、充血性心力衰竭以及其他慢性疾病;严重心、肝、肾功能障碍等。以随机抽样法将患者分为对照组和观察组各30 例，2 组患者在年龄、病程、主要临床表现、Bath 强直性脊柱炎病情活动指数评分(BASDAI)、Bath 强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、C 反应蛋白(CRP)、细胞沉降率(ESR)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、心率(HR)等多方面无显著性差异(P＞0．05);其中，观察组30 例患者中，28 例患者为HLA-B27 阳性，阳性率为93．33%，对照组27 例患者为HLA-B27 阳性，阳性率为90%，2 组比较，无显著性差异(χ2=0．004，P＞0．05)。在治疗前，医护人员均向患者及家属详细讲解如何用药、用药后可能出现的情况等内容，取得了患者的知情同意，并签订了知情同意书。

1.2 方法

对照组采用常规治疗方案，给予甲氨蝶呤(MTX)联合柳氮磺吡啶，口服MTX 10～15 mg/次，1 周1 次;柳氮磺吡啶1．2 g/d。观察组应用英夫利昔单抗(西安杨森制药有限公司生产，批准文号:S20060024)进行治疗，分别在第0、2、6 周静脉给予1 次，每次剂量为3 mg/kg，后改为每6 周用药1 次;在此基础上，口服MTX 10～15 mg/次，1 周1 次。

1.3 观察指标

观察2 组患者治疗前与治疗6、12 周时的临床和实验室相关指标如BASDAI、BASFI、脊柱痛、腰椎活动度试验(Schober)、CRP、胸廓扩张度以及ESR、WBC、PLT、HR 等，并对其进行比较，观察治疗12 周后的效果，并随时记录治疗过程中出现的不良反应。

1.4 疗效判定

临床治愈:患者腰背部疼痛消失，无僵硬、活动受限等表现，实验室相关指标在正常范围内。显效:腰背部疼痛基本消失，偶尔出现僵硬、活动受限，实验室相关指标正常或接近正常。有效:患者腰背部疼痛等临床症状有一定改善，实验室相关指标好转或改善不明显。无效:患者临床症状无改善或加重，实验室指标无变化［4］。总有效率=(临床治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17．0 统计学软件进行分析，计数材料使用χ2检验，计量材料采用均数±标准差(¯x±s)表示，采用t检验，成组资料的比较采用秩和检验，P＜0．05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者临床疗效比较

治疗12 周后，观察组患者总有效率为80．00%，对照组为46．67%，2 组比较差异具有统计学意义(χ2=3．24，P＜0．05)，见表1。

表1 2 组患者临床疗效比较(例)Tab 1 Comparison of curative efficacy between the two groups (cases)

2.2 2 组患者治疗前后各临床及实验室相关指标比较

治疗6、12 周后观察组患者BASDAI、脊柱痛、晨僵、胸廓扩张度、CRP、ESR、Schober 等指标均明显优于治疗前，且与对照组治疗6、12 周后比较，差异均具有统计学意义(P＜0．05);治疗6 周后，对照组患者晨僵、ESR、BASFI 较治疗前有显著改善(P＜0．05)，治疗12 周后，除PLT、WBC、HR 等指标外，对照组患者其他指标较治疗前有明显改善(P＜0．05);治疗6、12 周后，2 组患者PLT、WBC 下降，较治疗前有显著差异(P＜0．05)，但2 组间比较差异无统计学意义(P＞0．05);2 组患者治疗前后HR 无明显变化(P＞0．05)，见表2。

2.3 不良反应情况比较

观察组1 例患者出现上呼吸道感染，1 例出现输液反应，1 例出现WBC 减少，1 例出现心动过缓;对照组2 例患者出现恶心、呕吐，2 例出现WBC 减少，上述情况均经对症治疗后好转。2 组患者均未见明显不良反应，未见肝肾功能异常，2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。

表2 2 组患者治疗前后各临床及实验室相关指标比较(¯x±s)Tab 2 Comparison of clinical and laboratory indicators between the two groups (¯x±s)

3 讨论

3.1 AS 的病因及发病机制

AS 为临床较为常见疾病，是以中轴关节慢性炎症为主、也可累及内脏及其他组织的慢性进展性风湿性疾病，发病原因并不清楚，相关研究表明，遗传因素参与了本病的发生;在环境因素中，一般认为其发生与某些细菌或微生物感染有关［5］。目前，尚无有效阻止AS 进展的有效方法，因此，如何积极、稳妥、及时地对患者进行早期治疗，稳定病情，预防畸形，减少病残，改善关节功能是摆在医务人员面前的难题。

3.2 AS 的主要治疗药物

3．2．1 甲氨蝶呤(MTX)和柳氮磺吡啶:近年来，现代医学对AS 的治疗取得了长足进步，主要为药物治疗，常用药物有抗风湿药、非甾体抗炎药及糖皮质激素等，一些研究显示，部分患者对传统的治疗方法不敏感，长期处于活动较高的疾病状态［6］。目前，AS 首选何种传统缓解病情抗风湿药(DMARDS)尚不清楚，但从疗效和费用等方面考虑，一般首选MTX，联合其他DMARDS 如柳氮磺吡啶。柳氮磺吡啶是5-氨基水杨酸与磺胺吡啶的偶氮化合物，具有抗炎、免疫调节以及抗叶酸代谢的作用。MTX 是叶酸类抗肿瘤药，能抑制叶酸形成，抑制细胞增殖和复制而发挥治疗作用，主要对增生期细胞产生毒性，对静止期细胞的作用较弱，同时还具有消炎的作用。目前临床上关于这2 种药物联合应用治疗AS 的报道较多，也具有一定的治疗效果，在本文中也可看出，对照组应用上述2 种药物治疗，治疗6 周时，患者晨僵、ESR、BASFI 较治疗前有显著改善(P＜0．05);治疗12 周后，对照组患者BASDAI、BASFI、脊柱痛、晨僵、CRP、ESR 较治疗前有显著改善(P＜0．05)。

3．2．2 英夫利昔单抗:最近的研究结果显示，在AS 中起关键作用的是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，TNF-α 能刺激细胞滑膜成纤维细胞增生，分泌粒细胞-巨细胞集落刺激因子、白细胞介素-6、基质金属蛋白酶、趋化因子以及前列腺素等效应分子，从而导致AS 的发生和发展［7］。针对这一机制，近年来国外使用TNF-α 拮抗剂治疗包括AS 在内的脊柱关节病，取得了较为理想的效果，而国内关于此类药物治疗AS 的报道也逐渐增多。如魏巍等［2］报道，英夫利昔单抗作为抗TNF-α 单克隆抗体，治疗AS 髋关节病变效果较好，可减轻炎症反应，阻碍关节破坏。朱琴等［8］报道，英夫利昔单抗能抑制TNF-A 介导的免疫炎症反应，可迅速地减轻炎症，有效缓解病情，抑制关节破坏。英夫利昔使用参考意见专家组董怡、唐福林、栗建国等［9］认为:TNF-α 拮抗剂的问世改变了类风湿关节炎(RA)和AS 的治疗模式，其疗效及安全性在临床试验及使用过程中得到了认可，英夫利昔治疗AS 具有较好的效果。

英夫利昔单抗属于人鼠嵌合的抗TNF-α 单克隆抗体，可与人体TNF-α 迅速形成稳定复合物，使TNF-α 丧失活性，从而较好的控制炎症，且显效迅速［10］。在本文中也可看出采用英夫利昔单抗治疗的观察组，不仅治疗效果明显优于对照组(P＜0．05)，且通过对治疗后6、12 周的临床及实验室相关指标进行观察可见，观察组患者BASDAI、BASFI、晨僵、脊柱痛、Schober、CRP、胸廓扩张度以及ESR 均有显著改善，与治疗前比较差异具有统计学意义(P＜0．05)。对2 组患者治疗后6、12 周各指标进行比较可见，观察组患者上述各指标改善情况均明显优于对照组(P＜0．05)。

3.3 主要不良反应

柳氮磺吡啶长期大剂量服用时会出现严重的胃肠道反应，一些患者也会表现为WBC 减少。患者应用MTX 后容易出现消化道及骨髓方面的不良反应，如邬亚军等［11］报道，MTX 和柳氮磺吡啶联合治疗AS 有一定的效果，但2 药合用在取得疗效的同时往往伴随着较为严重的不良反应，主要为消化道和骨髓方面。在本文中也可看出，对照组患者出现恶心、呕吐2 例，WBC 减少2 例，也在一定程度上表明2 药合用有一定的副作用。

英夫利昔单抗也有一些不良反应［12］，其常见不良反应包括:感染、WBC 降低、PLT 减少、心脏不良反应等，但目前关于其导致心脏、肝肾功能异常的报道较少见。在本文中也可看出，1 例患者出现上呼吸道感染、1 例出现心动过缓，1 例出现WBC 减少。

虽然观察组中4 例患者出现了不良反应，但与对照组比较，无显著性差异(P＞0．05)，表明英夫利昔单抗治疗AS 较为安全有效，而出现这种结果也可能与研究患者数较少等因素有关，需要进行进一步的研究和探索。

总之，英夫利昔单抗治疗AS，对于缓解和控制患者临床症状有显著作用，可以更早期地达到诱导、缓解病情的目的。如果严格掌握药物的适应证，并在用药后注意复查相关指标，则近期安全性较高［13］，较为安全有效;但对其远期疗效、不良反应及维持用药的时间等尚需要进一步研究。

［1］ 蒋明．中华风湿病学［M］．北京:华夏出版社，2002:1010-1025．

［2］ 魏巍．英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎髋关节病变的疗效观察［J］．中国现代医生，2012，50(21):54-55．

［3］ 美国风湿病学会(A 强直性脊柱炎)．类风湿性关节炎病期分类标准和关节功能分类标准［J］．中华风湿病学杂志，1998，2(6):96，74．

［4］ 罗伟军．英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎临床观察［J］．中国医药指南，2011，9(17):58-59．

［5］ 林懋贤．风湿病诊疗手册［M］．北京:人民卫生出版社，2000:90．

［6］ 吴斌，朱宁，毛静，等．英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎临床观察［J］．长江大学学报： 自然科学版，2011，8(4):141-142．

［7］ 王振杰，李平．英夫利西单抗治疗难治性类风湿性关节炎36 例疗效观察［J］．临床医学，2009，29(10):49-50．

［8］ 朱琴，呼延林，尚天玉．英夫利昔单抗治疗30 例强直性脊柱炎的临床观察与护理［J］．甘肃医药，2012，31(9):683-685．

［9］ 英夫利昔使用参考意见专家组．英夫利昔单抗治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的参考意见［J］．专家评说，2008，6(4):12-16．

［10］ 黄志勇，谭志明，庄宇．英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎(附80 例报告)［J］．航空航天医药，2010，21(7):1127-1128．

［11］ 邬亚军，赵治友．中药联合柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎［J］．浙江中医药大学学报，2009，

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［12］ Davis JC Jr，vander Heijde DM，Braun J，et al．Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercepttherapyin patients with ankylosing spondylitis［J］．Ann Rheum Dis，2008，67(3):346-352．

［13］ 孟岩，魏丽．生物制剂治疗强直性脊柱炎的近期疗效与安全性研究进展［J］．医药导报，2010，29(4):501-504．