北京大学第一医院儿科门诊口服抗癫痫药应用分析

盛晓燕 ，冯建全，张 巍，周 颖，崔一民(北京大学第一医院药剂科，北京 100034)

癫痫是最常见的小儿神经系统疾病之一，其致残率高、病程长且反复发作，需要长期甚至终生服药。而抗癫痫药普遍存在吸收不规则、代谢酶诱导作用、治疗窗窄等特点，药动学个体差异较大。近年来，随着医药科学飞速发展，许多新型抗癫痫药相继问世，抗癫痫药对儿童生长发育的影响日渐受到重视［1］。儿童处于生长发育期，其机体器官功能、药动学显著不同于成人，且癫痫的病因、诊断、治疗、预后具有它的特殊性，因此合理使用抗癫痫药对儿童非常重要［2］。我院儿童癫痫疾病治疗方面多年来一直处于国内领先水平，患者较多，且来自于我国各地，通过对我院儿科门诊口服抗癫痫药处方进行分析，了解口服抗癫痫药使用趋势，推进抗癫痫药的临床合理使用。

1 资料与方法

查阅2013 年1—4 月我院儿科门诊处方，每个星期随机抽取1 日处方，共16 日总计916 张含有口服抗癫痫药的处方。利用Excel 软件对患者年龄、性别、并发症、口服抗癫痫药使用情况及其他合并用药等情况进行统计。

2 结果

2.1 患者一般情况

本次调查的916 张处方中，男性558 例，女性358 例，男女之比为1．56∶1;患者年龄范围为1 个月1 天～27 岁，平均年龄(7．23 ± 4．87)岁。1 岁以下70 例，1～2 岁82 例，2～4 岁117 例，4～14 岁549 例，14～18 岁69 例，18 岁以上29 例，见表1。数据显示，4～14 岁是癫痫的高发年龄。

表1 癫痫患者年龄分布情况Tab 1 Age distribution of the patietns with epilepsy

2.2 抗癫痫药使用情况

抗癫痫药单一用药者629 例，占68．67%(629/916);联合用药者287 例，占31．33%(287/916)。单一用药中使用率排序居前3 位的口服抗癫痫药分别为:左乙拉西坦191 例，占30．36%(191/629);丙戊酸钠170 例，占27．03%(170/629);奥卡西平78 例，占12．60%(78/629)。二联用药中使用率排序居前3 位的用药方案分别为:左乙拉西坦+丙戊酸钠45 例，占15．68% (45/287);丙戊酸钠+ 拉莫三嗪片34 例，占11．85%(34/287);丙 戊 酸 钠+ 托 吡 酯26 例，占9．06%(26/287)。三联用药中使用率排序居前3 位的用药方案分别为:左乙拉西坦+丙戊酸钠+托吡酯6 例，左乙拉西坦+丙戊酸钠+拉莫三嗪6 例，丙戊酸钠+托吡酯+拉莫三嗪6 例，分别均占2．09%(6/287)。另外还有四联用药共5 例，分别为左乙拉西坦+丙戊酸钠+拉莫三嗪+托吡酯、左乙拉西坦+丙戊酸钠+拉莫三嗪+唑尼沙胺、左乙拉西坦+丙戊酸钠+拉莫三嗪+卡马西平、丙戊酸钠+拉莫三嗪+托吡酯+奥卡西平及丙戊酸钠+拉莫三嗪+托吡酯+水合氯醛。

抗癫痫药使用情况见表2、3。

表2 口服抗癫痫药单一用药情况Tab 2 Utilization of oral antiepileptic drugs used singly

表3 口服抗癫痫药二联用药情况Tab 3 Utilization of oral antiepileptic drugs in combination of two

2.3 癫痫患者主要并发症用药情况

916 例患者中，47 例有并发症，占5．13%(47/916)。其中上呼吸道感染23 例、发育迟滞15 例，其他为过敏1 例、注意缺陷多动障碍1 例、肾上腺皮质功能不全1 例、West 综合征1 例、血小板减少症1 例、结节性硬化病1 例、遗传代谢病2 例、抽动障碍1 例、糖尿病2 例、肥胖1 例、高同型半胱氨酸血症1 例、肌营养不良1 例、孤独症1 例、先天性心脏病术后1 例、脑发育不良1 例及Buerger 病1 例。癫痫患者主要并发症用药情况见表4。

2.4 口服抗癫痫药使用剂量与患者年龄的关系

口服抗癫痫药使用剂量与患者年龄的关系见表5。

3 讨论

3.1 口服抗癫痫药的使用情况

3．1．1 单一用药情况:目前药物治疗是癫痫最常用、最重要的治疗手段［3］。研究表明，新诊断的癫痫患者，如果接受规范、合理的抗癫痫药治疗，70%～80%患者的发作是可以控制的，其中60%～70%的患者经2～5 年的治疗可以停药，患者就可以恢复，和正常人一样工作与生活。因此，合理、正规的使用抗癫痫药治疗是关键。癫痫的诊断一旦确立，应及时应用抗癫痫药控制发作。而抗癫痫药治疗首选单一药物治疗并以低剂量开始，逐渐增量直至发作缓解或出现不良反应［4］。本次调查916 例患者中，629 例患者(占68．67%)单一用药。说明我院抗癫痫治疗用药主要以单一用药为主，其中单一用药使用率排序居前3 位的抗癫痫药分别为左乙拉西坦、丙戊酸钠及奥卡西平。除了传统广谱抗癫痫药丙戊酸钠用量较大外，其他传统抗癫痫药如苯巴比妥、卡马西平，苯妥英等药物几乎已无应用，只有几例卡马西平的联合用药，这与新型抗癫痫药大多数临床应用效果良好、不良反应少，传统抗癫痫药不良反应大、长期治疗效果不佳有关。另外新型抗癫痫药除了左乙拉西坦用量较大外，其他常用新药如奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪等用量较相近，而其他新型抗癫痫药如唑尼沙胺也有一定用量。其中奥卡西平是传统抗癫痫药卡马西平的衍化物，二者结构相似，疗效相近，但奥卡西平不良反应较少，可能与其无卡马西平的环氧结构有关。总体来说新型抗癫痫药用量较大，已超过传统抗癫痫药用量。

表4 癫痫患者主要并发症用药情况Tab 4 Medications for chief complications in patients with epilepsy

表5 口服抗癫痫药使用剂量与患者年龄的关系Tab 5 Association between dosage and age of the patients with epilepsy

3．1．2 联合用药情况:约30%～40%的患者单一用药治疗不能有效的控制病情，需要联合用药［5］。联合用药原则上应尽量使用作用机制不同、很少或没有药物间相互作用的药物配伍。合理配伍用药应当以临床效果最好、患者经济负担最轻为最终目标。

本次调查中，有287 例(占31．33%)患者联合用药，其中二 联 用 药 占81．53% (234/287)，三 联 用 药 占 16．72%(48/287)，四联用药占1．74%(5/287)。其中二联用药方案使用率排序前3 位分别为左乙拉西坦+丙戊酸钠、丙戊酸钠+拉莫三嗪及丙戊酸钠+托吡酯，另外左乙拉西坦+拉莫三嗪、左乙拉西坦+托吡酯均与第3 位使用情况接近。该联合用药用量基本与单一用药用量趋势相符，基本都是单一用药中用量较大的药物进行联合用药。

左乙拉西坦+丙戊酸钠:左乙拉西坦多用于成人及4 岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。左乙拉西坦与其他抗癫痫药相互作用少，同时服用酶诱导型抗癫痫药亦无须调整剂量，优势较明显，但需注意左乙拉西坦过敏情况。丙戊酸钠为广谱抗癫痫药，用于治疗全身性或部分性癫痫，尤其对失神发作、肌阵挛发作、失张力发作、继发性全身性发作、混合性发作以及简单或复杂部分性发作有较佳疗效。二者联合应用优势明显，能覆盖多数类型的癫痫发作。

丙戊酸钠+拉莫三嗪:拉莫三嗪是一种电压性的钠离子通道阻滞剂，对反复放电有抑制作用，主要用于治疗顽固性癫痫，目前暂不推荐应用于12 岁以下的儿童单一用药治疗，可用于12 岁以上儿童及成人的单一用药治疗和2 岁以上儿童及成人的添加疗法，主要是简单和复杂部分性发作、继发性和原发性全身强直-阵挛性发作，对拉莫三嗪过敏者禁用，也曾见严重的皮肤不良反应报告，应注意治疗前8 周的情况。丙戊酸钠与拉莫三嗪联合用药既可起广谱抗癫痫作用，也对顽固性癫痫有效，是临床较常用联合方案。但是需要注意丙戊酸钠与拉莫三嗪会竞争肝药酶，可降低拉莫三嗪的代谢，使拉莫三嗪增加约2 倍的平均半衰期，二者合用要注意调整拉莫三嗪用药时间间隔。

丙戊酸钠+托吡酯:托吡酯为广谱抗癫痫药，对各类癫痫发作均有效，其中原发性和继发性全身强直-阵挛性发作及单纯或复杂部分性发作效果尤其明显，常用于部分性癫痫发作的加用治疗，注意服用时勿将片剂碾碎。除了苯妥英钠和卡马西平外，其他抗癫痫药不会影响托吡酯的血药浓度，托吡酯与丙戊酸钠合用，不需调整剂量，二者均为广谱抗癫痫药，该联合用药方案除能覆盖多数类型癫痫发作外，对部分性发作能起到较有效的抑制作用。

另外从三联用药方案中可看出使用率排序第2、3、4 位的联合用药方案中均有拉莫三嗪，主要是考虑拉莫三嗪治疗顽固性癫痫的作用。同时本次处方分析中有5 例四联用药的情况，分别为:左乙拉西坦+丙戊酸钠+拉莫三嗪+卡马西平、左乙拉西坦+丙戊酸钠+拉莫三嗪+唑尼沙胺、左乙拉西坦+丙戊酸钠+拉莫三嗪+托吡酯、丙戊酸钠+托吡酯+拉莫三嗪+奥卡西平及丙戊酸钠+托吡酯+拉莫三嗪+水合氯醛。同样，从这5 种联合用药方案中均发现有拉莫三嗪，多药联合也提示了癫痫的难治性，故均使用了主要治疗顽固性癫痫的拉莫三嗪，而5 种用药方案里丙戊酸钠与托吡酯均为广谱抗癫痫药，左乙拉西坦为加强对部分性发作的抑制，卡马西平则是对复杂部分性发作比较有效，唑尼沙胺作用类似于卡马西平，奥卡西平为卡马西平衍化物，疗效相近，水合氯醛则用于治疗癫痫持续状态，这也说明了癫痫疾病的复杂性。一般来说，抗癫痫治疗联合用药不超过3 种药物，故可建议尽量三联用药治疗，可于上述方案取得稳定疗效后或病情控制情况适当减少抗癫痫用药种类。

3.2 癫痫患者主要并发症用药情况

统计分析表明我院儿科门诊小儿癫痫的主要并发症或合并症为上呼吸道感染和发育迟滞，上呼吸道感染用药主要为抗菌药物和中成药，且中成药居多，发育迟滞用量最大的药物就是维生素类药，其他并发症使用的药物也大多为维生素类药，相较于成人患者并发症多的情况，小儿年龄较小，并发症不多，以致用药品种少，发生的药物相互作用也较少。通过分析可知这些辅助用药与抗癫痫药相互作用少，说明了我院门诊治疗小儿癫痫合并并发症的用药比较合理。

3.3 抗癫痫用药剂量与患者年龄的关系

儿童抗癫痫药应用的一个重要原则就是个体化用药，小儿生理条件发育不完全，而且肝脏比重较成人大，药物代谢较快，用药剂量相对较大，且小儿生理条件个体差异大，同一剂量不同患儿疗效不一，甚至会出现不良反应，所以需设计个体化用药方案以保证疗效和避免不良反应。患儿使用抗癫痫药的剂量一般是通过体质量计算得出，所以通过统计5 个儿科门诊用量较多的药物左乙拉西坦、丙戊酸钠、托吡酯、奥卡西平及拉莫三嗪的使用剂量在不同患儿年龄段的分布，初略估算患儿个体化用药的基本情况。从统计结果看出抗癫痫药不同年龄段用药剂量均不同，每一年龄范围内也有多种用药剂量，这与抗癫痫药具有起始剂量和维持剂量的特点有关，抗癫痫药需要缓慢增加其剂量至疗效满意且安全耐受，另外也是由患儿质量的变化所需不同用药剂量所决定的结果。从表中能看出不同年龄阶段有许多剂量相同的情况，这是因为起始剂量与维持剂量交叉的结果，比如300 mg 左乙拉西坦对于一个11 岁的患儿来说是10 mg/(kg·d)的起始剂量，却是一个4 岁患儿30 mg/(kg·d)的维持剂量。根据患儿不同年龄的体质量估算，再对照药物的用法与用量，我院儿科门诊处方中抗癫痫药基本无药物使用过量的情况，这是一种粗略的估算，但也能从侧面反映药物的使用情况。

综上所述，从口服抗癫痫药使用药物品种、联合用药方案及使用剂量来看，我院儿科门诊口服抗癫痫药使用情况基本合理，比较符合抗癫痫药的使用趋势，对于某些年龄段缺乏用药资料的抗癫痫药(如奥卡西平5 岁以下患儿的用药情况等)可继续关注并加以分析相关数据，进一步促进药物的合理使用。

［1］ 黄彦臻，黄志．抗癫痫药物对儿童生长发育的影响［J］．儿科药学杂志，2013，19(7):57-60．

［2］ 王华．小儿抗癫痫药物的合理应用［J］．儿科药学杂志，2007，13(6):1-4．

［3］ 王文雪，管红珍．我院2005—2012 年抗癫痫药应用分析［J］．中国药房，2013，24(18):1649-1651．

［4］ 王宇卉．解读“中国抗癫痫药物治疗专家共识(2011)”［J］．世界临床药物，2012，33(1):63-64，S1-S3．

［5］ Lee JW，Dworetzky B．Rational Polytherapy with Antiepileptic Drugs［J］．Pharmaceuticals，2010，3(8):2362-2379．