垂体腺瘤的临床与病理观察（附22例报告）

吕 晶 王成鑫 陈琼霞 刘丽江＊

（1长江航运总医院（武汉市脑科医院）病理科，武汉430010； 2江汉大学病理诊断所组织病理诊断室，武汉430053）

垂体瘤是一组来自腺垂体和神经垂体及胚胎期颅咽管囊残余鳞状上皮细胞发生的肿瘤，是颅内的常见肿瘤。其发病率为1／10万，占颅内肿瘤的10%－12%，仅次于脑膜瘤和星形细胞瘤［1］。尽管传统分类仍被广泛应用，但已不能满足临床治疗需要。因此，综合HE染色、免疫组化及血液激素放免测定等方法，对垂体腺瘤进行功能分类已成为临床学界关注的热点。本文对我院2011－2013年间收治的22例垂体腺瘤，在常规病理学检查的基础上，采用免疫组化染色，并结合其临床表现及内分泌特征进行分类研究，以期为垂体腺瘤的确切诊断和有效治疗提供依据。

材料和方法

收集长江航运总医院2011－2013年间资料较完整的垂体腺瘤手术切除标本22例.采用10%甲醛固定，除常规石蜡包埋切片、HE染色外，同时进行免疫组化染色（SP法）观察。自福州迈新公司购得显色剂DAB及以下6种激素抗体：促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、卵泡刺激素（Follicle－Stimulating Hormone，FSH）、生长激素（Growth Hormone，GH）、黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）、催乳激素（Prolactin，PRL）、促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）。

结 果

1.临床特征

22例病例中男性10例，女性12例，发病年龄41－70岁，平均年龄为52.7岁。22例中以视物模糊、视力下降为首发症状14例，其中并发头痛、头晕7例，并发肢端肥大2例；22例中仅以头痛、头晕为首发症状5例；剩下3例中1例首发症状为性功能减退，1例首发症状为泛酸、嗳气，1例为体检时偶然发现。22例影像学检查均显示鞍区占位性病变。22例中仅有3例眼科检查示部分区域视野缺损。

2.内分泌检查

表1 内分泌检查结果Table 1 Endocrine test results

3.组织病理学

3.1 常规组织学检查：HE染色示瘤细胞圆形、椭圆形或多角形，核圆、深染，核分裂象少见，胞质少，含多少不等的细颗粒或胞质较清亮，瘤细胞排列呈弥漫、窦隙、梁索或乳头状，血窦丰富（图1）。传统上将垂体腺瘤分为嗜碱性腺瘤、嗜酸性腺瘤和嫌色性腺瘤三种。本组22例中嗜碱性腺瘤10例，嗜酸性腺瘤7例，嫌色性腺瘤5例。

3.2 免疫组织化学染色结果（图2）：根据免疫组化染色的结果可将22例垂体腺瘤分为单一激素分泌性腺瘤、多种激素分泌性腺瘤及零激素腺瘤三种，具体结果见表2。

表2 免疫组化染色结果Table 2 Immunohistochemical staining results

4.治疗情况：

22例入院后均行经蝶手术治疗，术后均进行随访。22例中21例恢复情况可，目前为止无复发，仅1例复发患者视力仍未恢复，继续行化疗。

图1 瘤细胞圆形，核圆、深染，胞质少，瘤细胞排列呈窦隙，血窦丰富。HE法 ×200图2 垂体腺瘤PRL阳性SP法 ×200Fig.1 Round tumor cells，nuclear round，deeply stained，less cytoplasm of tumor cells arranged in sinus gap，with abundant blood sinus.HE staining×200Fig.2 PRL pituitary adenoma positive.S－P method×200

讨 论

垂体腺瘤是发生于垂体前叶的肿瘤，也是颅内最常见的肿瘤之一。垂体腺瘤的临床表现主要包括其占位效应及本身引起的内分泌功能紊乱。占位效应最常见的症状为非特异性头痛，可位于眼眶、额部、双颞，甚至枕部，被或不被止痛剂缓解，这种占位性病变引起的头痛在临床上常被误诊为偏头痛或紧张性头痛。视力、视野障碍是垂体腺瘤占位效应引发的另一主要症状，这主要是由于肿瘤向上扩展导致视神经缺血所致，开始多为双颞侧上1／4视野缺失，随着肿瘤向上、向前、向一侧扩展生长，患者可出现双鼻、双颞视野缺失，甚至单眼失明；若肿瘤向一侧生长，可出现动眼神经损害症状。相对而言，滑车神经麻痹引起眼球侧视障碍较少［2］。本组22例中头痛、头晕12例，视力下降、视野模糊14例。

垂体腺瘤由于内分泌功能异常可表现闭经、泌乳、多毛、肥胖、生长过快或发育停顿等症状。另外，不同类型的病人可表现出不同的体征，如垂体PRL瘤表现为溢乳、闭经、不孕、乳房发育；生长激素分泌过多，可出现肢端肥大症或巨人症；FSH／LH腺瘤在女性引起月经改变或闭经，男性则性功能低下，伴有血清FSH／LH升高；TSH瘤可表现为甲状腺肿大和垂体性甲亢；促肾上腺皮质激素分泌过多，可出现向心性肥胖、高血压、多毛等；巨大无功能腺瘤由于肿瘤压迫、侵蚀垂体组织，可引起内分泌功能低下而出现发育障碍或侏儒症等，本组22例中，各内分泌分组中均出现上述各自的临床特征。

对于垂体腺瘤的发生机制目前仍有争议。主要有两种假说［3］，一是垂体细胞自身缺陷学说，即单克隆起源学说，认为局部垂体细胞功能亢进，最终形成腺瘤。二是下丘脑调控失常学说，认为下丘脑冲动诱发垂体功能亢进、增生，进而形成腺瘤，垂体腺瘤可能是多克隆发生的。越来越多的学者支持垂体腺瘤是单克隆发生的学术观点。而如果垂体腺瘤起源于一个原始的异常细胞，那么基因突变可能是肿瘤形成的最根本始发原因。目前，Gsp瘤基因的点突变与生长激素（GH）腺瘤发生的相关关系己被证实。这是垂体自身缺陷导致腺瘤发生的有力证据。但是，其他类型垂体腺瘤的发生机制仍需深入研究。

早在l9世纪末，Schonemann首先根据腺垂体细胞的着色性不同将腺垂体细胞分为3种，由此也将垂体腺瘤按相应名称分为3类，即嗜碱性腺瘤、嗜酸性腺瘤和嫌色性腺瘤，该分类满足了当时的临床需要，也为垂体腺瘤在临床上的不同表现提供了病理学基础。随着人们对垂体腺瘤认识的逐步深入，传统的形态学分类方法已远远不能满足现代临床需要。国内外近年来对垂体腺瘤的研究较多，尤其是分类问题。除传统分类法外，垂体腺瘤有很多分类方法，如［4］：① 按内分泌功能分类，可分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤。前者根据其分泌的激素，可再分为催乳素（PRL）瘤、生长激素（GH）瘤、促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤、促甲状腺激素（TSH）瘤、促性腺激素（Gonadotropins Hormone，Gn H）瘤（包括卵泡刺激素瘤和／或黄体生成素瘤（FSH／LH瘤））、混合瘤、无功能瘤。②影像和手术分类：根据肿瘤扩展情况及发生部位可分为鞍内、鞍外和异位三种；根据肿瘤大小可分为微腺瘤（直径＜10mm）和大腺瘤（直径≥10mm）。③病理分类：根据组织学特点并结合免疫组化染色结果，将垂体腺瘤按照其有无分泌激素以及分泌激素的类型进行分类，分为PRL瘤、GH 瘤、ACTH 瘤、TSH 瘤、FSH／LH瘤及多激素分泌瘤（混合瘤）、无功能性腺瘤等。对于病理分类，本组22例中PRL8例，FSH／LH7例，GH1例，GH／PRL1例，FSH／PRL1例及零激素腺瘤4例。

内分泌实验室检查的意义：内分泌实验室检查提供相关诊断依据及评价治疗效果。对疑为垂体腺瘤患者进行内分泌激素检查是提高垂体腺瘤早期诊断的重要手段。诊断功能性垂体腺瘤的内分泌学指标是［5］：血清 PRL＞30μg／L；血清 GH＞5／μg／L；ACTH＞80μg／24 h；血清 TSH 水平大于5μg／ml，并血T3、T4相应升高；对于FSH／LH来说，需要结合监测血清FSH、LH、P、E2、T以及TRH兴奋试验来判断。由于内分泌激素受内在、外在因素的影响，存在节律变化，故对于血GH水平增高的病人，应做葡萄糖GH抑制试验；对于皮质醇增高者，应做地塞米松抑制试验，以协助明确诊断。影响泌乳素增高的因素很多，但泌乳素愈高就愈支持垂体腺瘤的诊断。目前公认［6，7］，当 PRL超过200μg／L即可确定为泌乳素型垂体腺瘤；PRL为100－200μg／L，高度怀疑；PRL为20－100μg／L为可疑，其实少数泌乳素腺瘤病例也可不出现PRL的增高。本组22例中8例PRL值升高，8例性激素水平改变，1例GH值升高，出现Cushing综合症2例，激素水平正常者3例。

在病理分类中，结合临床内分泌表现，按照激素分泌细胞的类型和分布，大致可将其简化为以下4种［8］：l）免疫组化阳性单一激素分泌性腺瘤伴有相应的内分泌功能：免疫组化阳性腺瘤中多数属于这一类型，是肿瘤在功能分化比较成熟的标志；2）免疫组化阳性多激素分泌性腺瘤伴有相应的内分泌功能：以前认为一种腺细胞分泌一种激素，免疫组化结果显示同一腺瘤可含有多种激素细胞，某些患者同时表现出两种不同的内分泌症状，提示部分腺瘤无论从病理上还是临床上都是多分泌功能的垂体腺瘤，在组织发生上为异源性腺瘤。3）免疫组化阳性无内分泌功能腺瘤：多数仅有散在的阳性细胞，但也有少数标本阳性细胞较多，呈弥漫分布。这类非功能性腺瘤虽有分泌颗粒，可能由于肿瘤分化较低，激素的分泌发生障碍或激素虽有抗原性但不具备相应的效应。4）免疫组化阴性腺瘤（裸核细胞腺瘤）：这些腺瘤无论结构和功能均缺乏激素分泌，一般认为这些细胞是功能性瘤细胞的前身，即干细胞。体外研究已证实，裸核细胞腺瘤具有分泌激素的能力。本组22例中免疫组化阳性单一激素分泌性腺瘤伴有相应的内分泌功能12例；免疫组化阳性多激素分泌性腺瘤伴有相应的内分泌功能仅1例；免疫组化阳性无内分泌功能腺瘤5例；免疫组化阴性腺瘤（裸核细胞腺瘤）4例。

对于上述肿瘤免疫组化结果与临床上激素分泌增加表现不一致者，其原因有以下几种可能［9］：⑴Riedel等认为可能是腺瘤压迫丘脑和垂体柄使的泌乳素的抑制因子（RIF）释放减少，垂体泌乳素细胞失去有效控制，导致激素过度分泌；⑵激素含量不足：有文献报道，其可能的因素是与肿瘤内激素多少有关，即阳性颗粒较少的某些激素，则不表现相应的症状；⑶肿瘤占位效应，使下丘脑调节功能发生紊乱，导致正常垂体亚细胞分泌异常；⑷分泌功能障碍：虽然肿瘤细胞能合成某些激素，但分泌机制发生障碍，或者是当某种激素分泌占优势后，另外激素的分泌受到抑制；⑸激素进入血液循环后失活；⑹肿瘤可能起源于较原始细胞，无生物学活性，肿瘤细胞仅能合成激素的前体或类激素，虽然能与相应的抗体发生交叉反应，出现免疫阳性反应，但不表现生物学活性；⑺激素相应受体非正常。

根据本组22例的临床表现、内分泌特征及免疫组化结果，已证实采用免疫组织化学检测方法能对垂体腺瘤进行功能分类，可在形态学上证实和评价垂体腺瘤中的激素产物，反映临床症状与病理学诊断的密切关系，较准确地反映肿瘤内分泌特征，较好地做到形态与功能的结合，现已成为垂体腺瘤病理分类的主要依据。但由于免疫组化只反映某一激素有储存，不一定与该激素合成或释放增多相关；有时免疫组化阴性，但血中激素水平升高，因而最好将病理和内分泌功能分类结合，指导临床诊疗工作。必要时，可根据肿瘤细胞单克隆或超微结构来协助判断分类。

垂体腺瘤的治疗方法有多种，手术为首选。根据肿瘤的大小、部位、生长方向与周围组织结构的关系及术者的经验选择不同的手术入路。临床实践经验证明［10］经蝶手术切除垂体微腺瘤的治愈率达90%，经蝶手术切除垂体大腺瘤的治愈率达80%。本组22例均行经蝶手术切除治疗，术后均随访，其中21例术后恢复可，仅1例术后视力未恢复，继续行化疗。

［1］McGregor AM.Diagnosis of pituitary disease.Medicine，2005，33（11）：2－7

［2］Levy A.Pituitary disease：presentation，diagnosisi and management.Neurol Neurosurg Psychiat，2004，75：47－52

［3］AL－Shraim M，Asa SL.The 2004 World Health Organization Classification of pituitary tumour：What is new.Acta Neuropathol，2006，111（1）：1－7

［4］廖二元，莫朝辉.内分泌学.第2版.北京：人民卫生出版社，2007，205～809

［5］任祖渊.垂体腺瘤诊断和治疗现状.中国神经肿瘤杂志，2006，4（1）：1－4

［6］卢陆英，钟南山.内科学.第7版.北京：人民卫生出版社，2008，692

［7］Casanueva FF，Molitch ME，Schlechte，et a1.Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas.Clin Endocrinol（Oxf）JT－Clinical endocrinology，2006，65（2）：265－273

［8］Pamela UF，Sharon LW.Diagnosis and treatment of pituitary tumors.Clin Endocr Metab，1999，84（11）：3859－3866

［9］Felix I，Asa SL，Kovacs K，et a1.Recurrent phrihormonal birnorphous pituitary adenoma producing growth hormone，thyrotropin，and prolactin.Arch Pathol Lab Med，1994，118（1）：66－70

［10］Zhang X，Li Yi S.Trans sphenoidal microsurgical removal of large pituitary adenomas.Chin Med J（En91），1998 Nov，111（11）：963－967