外引流结合不同剂量尿激酶治疗脑室出血的临床研究

冯子泽 任安州

南方医科大学附属新会医院 广东省江门市新会人民医院神经外科二区，广东江门 529100

脑室出血是临床常见病，病情重，死亡率高，选择恰当的治疗方法直接影响患者的预后，近年来，国内外文献报道脑室外引流结合尿激酶灌注已成为治疗脑室出血的较理想的方法。但是，对于在行脑室外引流的同时是否需要行腰大池引流及尿激酶灌注的安全有效剂量方面仍然没有统一的意见。因此，本研究通过对侧脑室和腰大池外引流结合不同剂量尿激酶治疗脑室出血的临床疗效进行回顾性分析，以探讨有效的外引流方式和尿激酶灌注的安全有效剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组120例患者，男59例，女61例；年龄39～78岁，平均57岁。其中高血压性脑出血58例，脑动脉硬化16例，烟雾病12例，动静脉畸形6例，动脉瘤4例，原因不明24例。

1.2 病例入选标准

（1）发病6h内入院。（2）有脑出血的典型症状：头痛、恶心、呕吐、肢体运动障碍、感觉障碍、意识障碍等，入院时GCS评分3～11分。（3）头颅CT确诊脑室出血，且三、四脑室均有积血。

1.3 排除标准

（1）年龄＞75岁。（2）已有呼吸、循环或脑干功能衰竭。（3）合并血液病、肝病、严重心、肺、肾等疾病。（4）起病前服用抗凝剂、抗血小板药物、纤溶剂等影响凝血功能的药物。（5）术后短期死亡。

1.4 研究方法

1.4.1 病例分组 将患者分为两大治疗组，每组按尿激酶剂量再分三个小组。A组：单纯脑室外引流组共60例，各小组20例。A1组：1万U/5mL；A2组：2万U/5mL；A3组：4万U/5mL；B组：脑室外引流+腰大池引流组共60例，各小组20例。B1组：1万U/5mL；B2组：2万U/5mL；B3组：4万 U/5mL。

1.4.2 治疗方法 所有患者均于发病后12h内常规应用甘露醇、速尿、白蛋白等脱水降颅压，脑保护及处理并发症等治疗的同时，急诊行双侧侧脑室额角穿刺术。

1.4.2.1 A组 单纯脑室外引流组。操作方法：取前额中线旁开2.5cm，发际后2cm处定点。钻孔后，用脑室引流管向垂直于外耳道连线方向插入4～6cm，拔出导丝见脑脊液流出后，固定引流管于头皮。连接抗虹吸引流管装置固定在高于侧脑室平面10～15cm水平。术后24h复查头颅CT确认引流管位置并排除再出血后，即往脑室引流管注入尿激酶（A1组：尿激酶1万U；A2组：尿激酶2万U；A3组：尿激酶4万U，均用5mL无菌生理盐水稀释后注入），夹管2h后开放，每天1次，每天总引流量不大于250mL，并进行脑脊液常规检测。其后根据患者情况定期复查。观察血肿清除情况及脑脊液引流情况以决定拔管时间。

1.4.2.2 B组 脑室外引流+腰大池引流组。脑室外引流术方法与A组相同。与A组的不同点是术后24h加做腰大池引流术。操作方法：术前常规经抗虹吸引流管装置测压，取抱膝侧卧位，定L3/4间隙为穿刺点，用普通腰穿针于定位点穿刺，见脑脊液流出后，测压，拔针；更换14号腰穿针穿刺，经针管内置入腰大池引流管深入皮下10～12cm，接延长管及引流袋，固定引流袋于脑室水平。术后往脑室引流管注入尿激酶（B1组：尿激酶1万U；B2组：尿激酶2万U；B3组：尿激酶4万U，均用5mL生理盐水稀释后注入）。夹管1h后开放腰大池引流管，缓慢放出约20～30mL后关闭，1h后开放脑室引流管。其后腰大池引流管间歇开放，每天2～5次。其余处理与A组相同。

1.4.3 停用尿激酶指征 一般第三、四脑室已通畅和侧脑室内血肿大部分消失时即可停用。

1.4.4 拔管指征 （1）头颅CT示第三、四脑室已通畅，脑室系统无明显扩张；（2）脑室引流出脑脊液已明显变淡；（3）夹管12h无颅压升高表现；（4）若出现早期颅内感染迹象，应尽早拔除脑室引流管（一般不超过7d），其后根据具体情况拔除腰大池引流管（一般不超过14d）。

1.5 疗效评估

（1）比较术后6周治愈率、无效率，以Karnofsky评分[1]为标准，治愈（90～100分），显效（70～80分），有效（40～60分），无效（≤30分）。见表1。（2）比较术后相关并发症的发生率：（1）再出血；（2）迟发脑积水。

表1 Karnofsky评分法（KPS，百分法）

1.6 统计学处理

所有的结果均输入Microsoft Excel电子表格进行整理分析并储存。用SPSS13.0统计软件包进行数据分析，计量资料采用t检验；计数资料及构成比的比较采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果

本课题中使用尿激酶次数最少1次，最多6次，平均4次，均未见全身凝血功能异常。脑室引流管留置时间最短3d，最长10d；腰大池引流管留置时间最短5d，最长14d，无一例因行腰大池引流诱发脑疝而死亡。

2.2 术后6周治愈率与无效率比较

术后6周A组内的治愈率与无效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B组内的治愈率与无效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明治愈率与无效率与尿激酶的剂量无相关性。但B组（63.3%）比A组（38.3%）的治愈率要高（P＜0.05），无效率均为11.7%（P＞0.05），表明加做腰大池引流能增加治愈率，但不能降低无效率。具体情况见表2。

表2 术后6周治愈率与无效率比较[n（%）]

2.3 再出血发生率的比较

发生再出血共2例，A组、B组各发生1例，发生率均为1.67%。1例是高血压性左丘脑出血破入脑室患者，于第三侧脑室内注入尿激酶后出现引流液变鲜红，即予局部及静脉使用立止血后控制；另1例是原发脑室出血患者，病因不明，于第四侧脑室内注入尿激酶时，患者呼之不应，一侧瞳孔扩大，即复查头颅CT提示脑室内血肿增大，即予脱水及止血药物，暂停应用尿激酶，其后出血控制。尿激酶1万U组与尿激酶2万U组均未见再出血，尿激酶4万U组有再出血的情况；再出血的情况与有否加做腰大池引流无关。见表3。

2.4 迟发脑积水发生率的比较

发生迟发脑积水16例（13.3%），均于术后4～6周期间出现，12例接受脑室-腹腔分流术后治愈；2例静止性脑积水，无特殊症状，无特殊处理，2例拒绝手术，放弃出院。迟发脑积水发生率与尿激酶的剂量无相关性，加做腰大池引流能减少迟发脑积水的发生率。见表3。

表3 术后再出血率与脑积水发生率的比较[n（%）]

3 讨论

脑室出血具有较高的死亡率和致残率。文献报道，脑室出血的最佳治疗方案是脑室外引流术加纤溶药物治疗[2]，目前常用的纤溶药物是尿激酶；对三、四脑室出血，有人主张在行脑室外引流的同时，每日行腰椎穿刺放液，可有助于上述脑室内血液的清除[3]。近年来，很多学者采用腰大池引流取代常规腰穿，避免了常规腰穿受操作次数限制的缺点，也减少了患者的痛苦。

3.1 尿激酶的应用

关于尿激酶在脑室内应用的安全性问题，不少学者对此都进行过研究，现一般认为脑室内纤溶治疗是安全的，但如果出血是由动脉瘤或动静脉畸形引起，则应在这些病因得到治疗后进行[4]。但关于尿激酶的有效剂量、用药并发症和使用次数、时机等尚有待深入研究。

3.1.1 使用尿激酶的剂量 文献报告UK用量从5000～50000U不等，甚至有作者报告一次用量l0万U。

Kajimoto等[5]报道，向动物的蛛网膜下腔注入20000U的尿激酶时，动物是安全的。Tung等[6]研究证明，在密闭空间内溶解10mL血肿所需的尿激酶最低量为1万U。Naff等[7]采用脑室外引流与尿激酶联合治疗脑室出血的患者，该组患者脑室内血肿平均为（44.26±31.65）mL，尿激酶的治疗剂量5000～12500U，取得了较好的效果。本课题结合分析多个使用大剂量尿激酶与小剂量尿激酶治疗脑室出血的文献报道，发现其对预后的改变没有显著的差别（当然这可能受各家选择的病例情况不同和其他治疗方式不同的影响），且为规避应用大剂量尿激酶导致再出血的风险，所以选择常用剂量1万U、2万U和4万U进行比较，每天1次，本组尿激酶平均应用4次。在临床应用中，尿激酶剂量越大，再出血风险也越高。Todo等[8]报道6例脑室出血患者，行脑室外引流后，每次注入尿激酶1～2万U，结果第三、第四脑室血肿平均4.2d消失，其中5例患者预后良好，未见再出血。朱国庆等[9]报道19例脑室出血患者使用大剂量尿激酶（10万U）治疗，恢复良好的为40%，病死率为20%，发生再出血1例，其考虑与出血早期应用有关。Findlay等[10]用尿激酶治疗脑室内出血也曾发生过再出血。文献报道有关尿激酶应用后脑室再出血的发生率为4%[11]。本课题中使用尿激酶4万U组出现2例再出血，而尿激酶1万U组和2万U组均未见再出血，所以考虑再出血的原因可能是过剩的尿激酶在溶解脑室血肿的同时，把堵塞出血血管的血凝块也溶解所致[12]。

3.1.2 使用尿激酶的时机与次数 Brott等[13]对103例脑出血患者进行了研究，发现其血肿增大多数在发病后6h以内。国内也有学者支持脑出血患者起病6h后出血基本停止，同时认为尿激酶应在术后早期应用。Kazui等[14]认为发病后血肿增大的机率3h内最大，3～6h内次之，24h后少见。为谨慎起见，我们于术后24h复查头颅CT确认血肿无增大才使用尿激酶。

王光明等[15]使用尿激酶3万U，1日3次脑室内注入治疗37例IVH患者，未见明显不良反应和副作用。冀勇等[16]使用尿激酶2万U每天2次治疗20例IVH患者，效果良好；他们经侧脑室注入同位素标记白蛋白，大部分于4～6h即可到达脑底表面蛛网膜下腔，故认为短期反复从侧脑室给药，可使药物随脑脊液循环自然到达蛛网膜下腔各脑池中，并可使药物维持一定的有效浓度，快速溶化血凝块；并认为静脉内陈旧性血栓（＞5～7d）对静脉内UK的溶栓作用有抵抗性，所以推论脑室内溶栓治疗也应在IVH发生后7d内进行。有实验证明尿激酶鞘内、脑池内注射的半衰期比直接注入血肿内的半衰期长，有可能导致药物反复使用后在脑脊液中浓度升高，而脑脊液中含有极低量的纤溶酶激活物或激活物前体，具有不完全的纤溶活性。正常情况下，血凝块中所含有的无活性的纤溶酶原的量，只要有足够的纤溶酶原激活物激活转变为有活性的纤溶酶，就足以将其本身溶解，故其可加强尿激酶的作用。但目前仍然缺乏尿激酶在脑室内使用的药代动力学数据，盲目增多尿激酶的使用次数，有可能使尿激酶在脑室系统内堆积，从而增加再出血的风险。本课题尿激酶每天1次的用法，也收到了较好的效果，至于尿激酶的最佳使用次数，有待日后尿激酶在脑室内使用的药代动力学研究结果方能确定。

3.2 腰大池引流的应用

脑室内积血常常导致脑室系统粘连或者其分解产物蛛网膜颗粒阻塞，导致脑脊液吸收减少，从而产生脑积水，加做腰大池引流能形成一种“上下引流”的模式，能明显加快三、四脑室内血肿清空的速度，缩短脑脊液循环通路恢复通畅时间，减少了迟发性脑积水的发生率。

近年来，许多学者应用持续腰大池引流治疗神经外科系统疾病并取得了较好的疗效，他们都强调控制引流速度以防过快过度引流出现脑疝等严重后果，且过度引流可造成蛛网膜下腔塌陷，异常脑脊液不能被冲洗掉，且颅内压低时脑脊液分泌增多，吸收减少，可能诱发脑积水[17]。顾征等曾对持续腰大池引流做过安全性的探讨，他们应用持续腰大池引流治疗252例患者，术前控制颅内压＜300mm H2O，引流速度控制在6～10mL/h，平均引流量为（190±50）mL/d，无一例出现脑疝及再出血；他们认为应用微导管行腰大池持续引流是安全的，前提是一定要控制好颅内压[18]。由于行腰大池持续引流需要密切监测颅内压并观察引流量，操作上存在一定的局限性[19]。

本课题中我们对60例患者行腰大池间歇引流，每次缓慢放出20～30mL，每天2～5次，总引流量不大于250mL，亦无一例因诱发脑疝而死亡。我们的经验是术前通过脱水或降低脑室引流管位置引出部分脑脊液后将颅内压降至200mm H2O以下，并控制每次引流量不大于30mL，控制引流速度1mL/min以内，注意总引流量，防止蛛网膜下腔空虚和低颅压；并严格控制血压在正常值的上限，这样可以最大程度地降低血管内外压力差和颅内压梯度的变化。

通过比较各组术后6周的治愈率和无效率，我们发现不同尿激酶剂量的治疗对患者的预后改变并无明显的差异，但选择恰当的剂量可以减少并发症的发生，从而减轻患者的痛苦和负担。加用腰大池引流能提高治愈率，但不能降低无效率，可能与患者本身的病情过重有关。

本研究由于病例数较少，可能导致部分数据无统计学意义，需增大样本量，今后继续探索研究。

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