乳果糖对肝癌切除术后血浆内毒素血症及肝损伤的防护作用*

李 新 任辉明 蔡崇元

荆门市第二人民医院普外科 (湖北荆门，448000)

内毒素血症 (endotoxemia)是肝脏疾病或创伤导致肝脏缺血的病理过程中出现的并发症，这时肝脏清除内毒素能力下降或吸收入血的内毒素量增加，尽管肝脏Kupffer细胞可以清除内毒素，但肝脏仍然是内毒素损伤的主要靶器官［1］。

乳果糖是一种人工合成的肠道不吸收双糖，临床上应用于乙型肝炎患者，有利于降低血氨，预防和治疗肝性脑病，其亦有对抗内毒素的作用［2，3］。早有动物实验证实，口服乳果糖治疗大白鼠肠源性内毒素血症后血中内毒素水平明显降低，肝损害明显减轻［4］;临床上关于乳果糖对于肝脏的保护作用研究较多，认为口服乳果糖能减少内毒素血症、减轻肝功能损害，因此临床上对于急、慢性肝病患者，常用口服乳果糖降低血内毒素水平，促进肝细胞损伤的恢复［5］。但对于肝切除术后肝脏缺血再灌注损伤的防护作用未见报道。目前临床上我们采用第一肝门阻断法切肝，术后急性肝损伤发生于所有的患者，部分患者进一步发展为急性肝功能衰竭，其一旦发生，肝功能常急剧恶化，虽经积极救治，效果常不明显［6］。因此，如何减轻肝门阻断导致肝脏的缺血再灌注损伤，成为临床研究的重要课题。本研究旨在行肝门阻断的肝切除围手术期给予患者乳果糖干预，监测其血内毒素及肝功能指标，探讨乳果糖拮抗内毒素血症、对肝脏缺血再灌注损伤的防护及预防肝切除术后急性肝功能衰竭的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2011年5月-2012年12月期间经荆门市第二人民医院行第一肝门阻断法肝切除手术的40例肝癌患者进行试验分组:口服乳果糖组22例，其中男15例，女7例，年龄 (53.16±12.80)岁;未服乳果糖对照组18例，其中男12例，女6例，年龄 (45.19±15.28)岁。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均常规肝门阻断行肝肿瘤切除术。乳果糖组患者术前3天予以乳果糖30ml/次，口服，1次/d;对照组患者术前不予口服乳果糖。

1.2.2 内毒素的测定 ①采样:每位患者要采4份血标本，包括肝门阻断前外周静脉血、门静脉血和肝门阻断后外周静脉血、门静脉血。②检测地点:荆门市第二人民医院检验科。③检测过程:采用MB-80微生物快速动态检测系统及试剂盒(由北京金山川科技发展有限公司生产)，用动态浊度法对患者血浆进行检测。取静脉血2ml以肝素抗凝，离心1000rpm，1分钟。分离富含血小板血浆0.5ml，进一步制备出待测血浆样品，取待测血浆0.2ml直接加入酶反应主剂中，溶解后使用微量加样器转移至标准玻璃反应管 (直径10mm，高75mm)，插入MB-80微生物快速动态检测系统进行反应，自动计算出内毒素含量。具体操作见使用说明书，所有器材需经无热源处理。血液细菌培养操作与结果判断，严格按照《全国临床检验操作规程》，血培养液体培养基由法国梅里埃生物公司生产。

1.2.3 肝功能检测 两组患者术前、术后第1、3、7天分别空腹抽取静脉血，分离血清后用自动生化仪测定ALT和AST。

1.2.4 比较项目 肝门阻断前后两组患者血内毒素的变化，以及肝功能及其恢复时间的变化。

1.3 结果判定标准 检测结果依据试剂说明书的参考值作为判定标准。

2 结果

2.1 两组患者血内毒素检测情况 见表1。

表1 两组患者肝门阻断前后血内毒素水平比较(，×103Eu/L)

表1 两组患者肝门阻断前后血内毒素水平比较(，×103Eu/L)

☆此处外周静脉血分别采至术前和术后第1天

由表1可见，乳果糖组患者内毒素水平在肝门阻断前外周静脉血及门静脉血均低于对照组 (t'=2.11，P＜0.05;t=27.60，P＜0.01);肝门阻断后，两组患者内毒素水平均较阻断前升高，说明肝门阻断后容易造成内毒素血症，但对照组升高的水平较乳果糖组显著增高，差异有极显著意义 (t=12.72，P ＜0.01;t'=2.11，P＜0.05)，说明乳果糖可以明显减轻内毒素血症。

2.2 两组患者肝切除术前后肝功能检测情况 见表2。

由表2可见，术前两组患者ALT和AST均高于正常参考值，表明肝实质细胞均有损伤，但乳果糖组略较对照组低，差异有统计学意义 (t=4.28，P＜0.01);术后第3天ALT、AST升高的水平最高，尤其是对照组患者有肝衰竭的表现，两组间的差异有统计学意义 (t'=2.11，P＜0.05;t'=2.11，P＜0.05)，通过积极治疗后，术后第7天已经有所恢复;而乳果糖组上述两项指标每天均低于对照组 (t'=2.11，P＜0.05;t'=2.11，P＜0.05)，提示口服乳果糖可以明显减轻肝细胞的损伤，预防肝衰竭。

表2 两组患者肝癌切除术前后肝功能检测水平比较(，U/L)

表2 两组患者肝癌切除术前后肝功能检测水平比较(，U/L)

3 讨论

内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁内的脂多糖，主要由细菌死亡、细胞壁崩解时释放出。内毒素对肝细胞有直接毒性作用，且可诱导细胞因子的合成、释放，加重肝损伤。在肝外科临床实践中 (如肝切除、肝外伤处理、肝移植等)，常采用第一肝门阻断的方法减少术中出血，该方法行之有效，但同时不可避免地造成肝脏的缺血再灌注损伤，门脉高压，肠道淤血水肿、缺血缺氧，肠壁通透性增高，肠道屏障功能受损，细菌易位，来自肠道的细菌及内毒素经肠壁进入门静脉。由于门脉高压侧支循环开放以及阻断肝门时肝细胞及Kupffer细胞的解毒功能减退，大量毒素未经肝脏解毒而进入人体循环和腹腔，产生内毒素血症［7］，加重肝脏的缺血再灌注损伤，严重的甚至可导致术后急性肝功能衰竭［5，8，9］。

我们的实验结果表明:在肝门阻断致肝脏缺血后血浆内毒素水平较肝门阻断前明显增加，伴随着肝功能指标的显著异常;而在术前口服乳果糖后患者血浆内毒素水平明显下降，肝功能损害亦有所减轻，说明在再灌注损伤中，内毒素可能参与了对肝细胞的损害。正如侯瑞兴研究报道［4］认为肝脏在缺血期间内毒素水平正常而再灌注损伤后内毒素水平却升高。因为钳闭门静脉造成的肝脏缺血使肠管淤血，出现缺血、缺氧，肠管的通透性升高，从而使吸收入门静脉血的肠源性内毒素增加，加重肝缺血再灌注损伤［9］。

本研究结果表明经术前常规给与患者口服乳果糖后，肝门阻断前后的内毒素水平均较对照组低，且反映肝脏损伤程度的ALT及AST也较对照组明显低，统计分析两组差异有显著性意义 (P＜0.05或P＜0.01)，说明口服乳果糖可以减轻肠源性内毒素血症及其在肝脏的吸收，从而减弱内毒素对肝细胞的毒性作用，减轻肝损伤。口服乳果糖的这种作用可能是由于提高肠管对缺血、缺氧的耐受，降低其通透性，使肠源性内毒素进入血循环的量减少，即可能与武旭东等［10］提出的器官交叉预处理相一致。但乳果糖如何影响处理内毒素的确切机制目前尚不清楚，有待于今后工作的进一步研究。

本研究表明，肝脏手术前围手术期口服乳果糖，能降低患者肝缺血后血中内毒素水平，减轻肝脏的缺血再灌注损伤，改善肝脏功能，有利于术后肝功能的恢复，对于预防术后急性肝功能衰竭起一定作用。而且乳果糖在临床上较为常用，价格便宜，属于医保用药范围，术前应用乳果糖，可减少术后护肝药物的用量及其使用时间，缩短患者住院时间，减少医疗费用，降低科室及医院的用药比例。因此，可将乳果糖在临床广泛推广应用，并作为肝切除 (包括肝脏移植)术前常规用药。

［1］王野，杨甲梅，胡明华.门静脉淤血对肠源性内毒素血症及肝脏缺血再灌注损伤的影响 ［J］.中华普通外科杂志，2008，23(2):81-84.

［2］SHARMA P，SHARMA BC.Lactulose for minimal hepatic encephalopathy in patients with extrahepatic portal vein obstruction ［J］.Saudi J Gastroenterol，2012，18(3):168-172.

［3］MALAGUARNERA M，GARGANTE MP，MAQLAGUARNERA G，et al.Bifidobacterium combined with fructo-oligosaccharide versus lactulose in the treatment of patients with hepatic encephalopathy［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22(2):199-206.

［4］侯瑞兴，王福民.乳果糖治疗肠源性内毒素血症的实验研究［J］.中华外科杂志，1991，29(4):248-250.

［5］戴茜，张顺财，王吉耀.口服乳果糖对肝脏病患者血清内毒素和细胞因子的影响［J］.胃肠病学，1999，4(2):97-99.

［6］DASTYCH M，DASTYCH M JR，NOVOTNá H，et al.Lactulose/mannitol test and specificity，sensitivity，and area under curve of intestinal permeability parameters in patients with liver cirrhosis and Crohn's disease ［J］.Dig Dis Sci，2008，53(10):2789-2792.

［7］SUKHOTNIK I，SRUGO I，MOGILNER JG，et al.Effect of lactulose on bacterial translocation and intestinal adaptation in a rat model of short bowel syndrome［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2008，46(5):507-513.

［8］刘国平，朱闻溪，杨广顺.肝门阻断对肠黏膜屏障的影响［J］.创伤外科杂志，2007，19(5):458-461.

［9］钱振宇，王炳生，冯贤松.内毒素血症加重实验大鼠肝缺血再灌注损伤 ［J］.中华肝胆外科杂志，2004，10(6):401-404.

［10］武旭东，徐成斌，刘秀华，等.老年大鼠小肠缺血预处理对心脏缺血再灌注损伤的影响［J］.中华老年医学杂志，1998，17(1):37-39.