健脾补肾疏肝法对非酒精性脂肪性肝病患者脂质过氧化和细胞因子的影响

赵书刚 陈 昕 雷开键 胡明宗 单 鸣 李光富

宜宾市第二人民医院 (四川宜宾，644000)

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是一种无过量饮酒史(每周饮酒折合乙醇量小于40g)以肝实质细胞变性和脂肪贮积为特征的病理综合征［1］。随着人们生活水平的提高，NAFLD发病率逐年增加［2］，NAFLD成人发病率约10% ～24%，肥胖者可高达57%～74%，已成为仅次于病毒性肝炎的第2大肝病，部分患者可发展为肝硬化甚至肝癌。目前尚无特效治疗药物。因此采用中医药对该病进行治疗探讨具有意义。近年笔者运用健脾补肾疏肝法对该病进行治疗，观察对NAFLD患者脂质过氧化和细胞因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组129例均为2008年01月-2012年11月我院门诊病例，随机分为两组，治疗组65例，对照组64例。治疗组男38例，女27例;年龄19～64岁，平均40.5岁。对照组男36例，女28例;年龄23～68岁，平均43.5岁。两组年龄、性别、肝功能、血脂情况差异无显著性意义(P ＞0.05)。

1.2 诊断标准 符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》相关标准［3］。

1.3 排除标准 病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病;原发性心、肝、肾、血液病患者;精神或法律上的残疾患者;有酒精、药物滥用病史;过敏体质 (对两种或两种以上药物或食物、花粉过敏史者)者;3个月内参加过其他药物临床试验者;正在应用其他治疗的药物者;研究者认为不能入组的其他原因者。

1.4 治疗方法 所有患者均建议低脂饮食，多进食蔬菜、水果，忌食动物内脏，加强运动，每日坚持步行30分钟以上。控制体重，戒烟酒。治疗组拟健脾补肾疏肝方由柴胡、云苓、山楂、白术、泽泻各15g，郁金、白芍、枳壳、决明子、黄精各10g，女贞子30g，陈皮6g组成 (均采用免煎颗粒剂型)，3次/d，连服两个月。对照组采用复方二氯醋酸二异丙胺片(丹东医创药业有限责任公司提供，每片含二氯醋酸二异丙胺200mg、葡萄糖酸钙 19.5mg)，2粒/次，3次/d，连服两个月。

1.5 观察指标及方法 丙二醛 (MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、TNF-α、IL-6。MDA、SOD活性分别采用TBA法、黄嘌呤氧化酶法进行测定，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。采用酶联免疫吸附测定 (ELISA)法检测血清TNF-α、IL-6水平，试剂盒购自美国SIGMA公司。检测步骤严格按照说明书进行。

1.6 统计学方法 计量资料采用t检验，所有数据均在SPSS 10.0统计软件包中进行处理。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后脂质过氧化指标变化 见表1。

表1 两组患者治疗前后脂质过氧化指标变化比较 ()

表1 两组患者治疗前后脂质过氧化指标变化比较 ()

与本组治疗前比较，▲P＜0.01;与对照组治疗后比较，★P＜0.05

2.2 两组患者治疗前后细胞因子指标变化 见表2。

表2 两组患者治疗前后细胞因子指标变化比较()

表2 两组患者治疗前后细胞因子指标变化比较()

与本组治疗前比较，▲P＜0.01;与对照组治疗后比较，★P＜0.05

3 讨论

3.1 健脾补肾疏肝法治疗NAFLD的理论依据 随着社会经济发展，NAFLD患病率迅猛增高，并与失代偿期肝硬化，肝功能衰竭、原发性肝癌的发生密切相关。所以积极防治NAFLD，对于防止失代偿期肝硬化、肝功能衰竭、原发性肝癌等严重病有重大意义，体现中医“治未病”的思想。

中医学没有脂肪肝的记载，根据其症状体征可归属于“积聚”、“胁痛”、“痰浊”、“痞满”等范畴，我们综观关于NAFLD发病、病因病机方面的文献报道，抓住NAFLD的病机病位特点，即肝、脾、肾三脏功能的失调，湿热痰瘀互结积聚于肝是本病的主要病机。脾失健运，痰湿内生;肝失疏泄，痰瘀互结;肾精不足，津聚为痰;痰湿瘀蕴久化热。故采用健脾补肾疏肝法辨治NAFLD，自拟健脾补肾疏肝方治疗。

肝、脾、肾三脏气血失和，功能失调，故在NAFLD的证候演变过程中特别强调审证求因，辨证施治。中医学认为，脾主运化，为后天之本，膏脂精微生化之源。《素问·经脉别论》所说的“游溢精气”和“脾气散精”，当然也包括了脂的生成与转输。正常状态下脂是生理性的，也是人体气血精微的组成部分，参与营养和代谢。若脾失健运，输化失常，水谷精微不归正化，而形成痰湿脂浊，注入血脉，以致血脂升高。痰生于脾，也化于脾，同时依据“肥人多痰、多湿、多虚”，“壮人无积，虚人有之”之论，需尤为重视脾虚。自拟健脾补肾疏肝方，陈皮、云苓、山楂、白术、泽泻健脾化痰，共为方中君药;肾精不足，津聚为痰，方中女贞子、黄精补肾精，为方中臣药;肝失疏泄，痰瘀互结，方中柴胡、郁金、白芍、枳壳、决明子疏肝利胆行气化浊，为方中佐药。全方具有健脾化痰，补益肾精，疏肝行气之功。

3.2 健脾补肾疏肝法对MDA、SOD的影响 高浓度的游离脂肪酸、氧自由基和脂质过氧化是脂肪肝的关键致病环节［4］。脂质沉积的增多加重了过氧化反应，而过氧化反应又干扰肝内的脂代谢［5］，形成恶性循环，加重肝脏的损伤。SOD和MDA是评价治疗NAFLD疗效的重要指标。SOD是具有保护肝脏细胞器免受自由基攻击的重要的抗氧化物质，MDA是脂质代谢的终产物，具有很强的细胞毒性，它产生的自由基可直接破坏肝细胞以及线粒体等细胞器，导致脂肪代谢障碍从而促使脂肪肝的产生。本研究结果显示，在调节脂质过氧化指标方面，两组患者治疗后均能提高抗氧化能力，抑制脂质过氧化物 (P＜0.01)。复方二氯醋酸二异丙胺对SOD的升高作用明显，与健脾补肾疏肝方相比，两组有统计学差异 (P＜0.05)。

3.3 健脾补肾疏肝法对TNF-α、IL-6的影响 从肝细胞脂肪变性到脂肪性肝炎、肝纤维化及肝硬化的进展中，细胞因子都起重要作用［6］。TNF仅是其中主要调控因素之一，处于中心地位，是造成肝细胞损伤的主要因子［7］。TNF-α可诱导IL-8等细胞因子的释放，促进肝细胞内中性粒细胞浸润，加重炎症反应，并通过脂质过氧化使肝细胞受损，导致细胞死亡［8］。同时，高浓度的TNF-α可减少外周组织脂肪分解，促进肝细胞甘油三酯的合成与聚集，加快脂肪肝的形成。此外，胰岛素抵抗是NAFLD的重要致病因素，而TNF-α及其受体在胰岛素抵抗机制中的核心作用已被公认。IL-6则是多种疾病中主要的炎症介质，通过诱导肝细胞分泌急性期蛋白并诱导细胞因子如TNF-α、IL-1的产生而发挥致病作用［9］。本研究结果显示，在调节细胞因子方面，两组患者TNF-α、IL-6水平治疗后均较治疗前降低，差异有统计学意义 (P＜0.01)。健脾补肾疏肝法与复方二氯醋酸二异丙胺片治疗后相比，TNF-α、IL-6下降更为明显，差异有统计学意义 (P＜0.05)。

综上所述，健脾补肾疏肝法治疗NAFLD的机制可能与其提高机体抗氧化能力、抑制脂质过氧化物，保护肝细胞器免受自由基的攻击有关。同时，降低血清TNF-α、IL-6的水平，发挥抗炎作用，抑制与其有关的脂质过量堆积和胰岛素抵抗，从而达到预防和治疗NAFLD的目的。

［1］范建高.酒精性与非酒精性脂肪性肝病［J］.中华肝脏病杂志，2003，11(11):692.

［2］吴敏，李运红，杨建，等.超声诊断脂肪肝的流行病学调查研究［J］.医学研究生学报，2004，17(12):42-43.

［3］中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南［J］.中华肝脏病杂志，2006，14(3):161.

［4］厉有名，夏维新.脂肪肝现代诊疗［M］.南京:江苏科学出版社，2003:176-189.

［5］林忠宁，林育纯.肝脂类水平与脂质过氧化指标的多元相关分析［J］.中国公共卫生学报，1997，16(2):84.

［6］TILG H，DIELH A M.Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis［J］.N Engl Jmed，2000，343(20):1467-1476.

［7］顾长海，王宇明.肝功能衰竭 ［J］.北京:人民卫生出版社，2002:250-256.

［8］LEEVY CB，ELHESHBESHY HA.Immunology of alcoholic liver disease ［J］.Clin Liver Dis，2005，9(1):55-66.

［9］李荣，李俊，胡成穆.橙皮苷对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用及机制［J］.中国药理学通报，2008，24(4):794.