健肝颗粒联合经导管动脉栓塞术治疗原发性肝癌临床疗效研究*

黄古叶 罗耀昌 龙富立 李慧贞 胡振斌 黄军祯 黄德佳 吕建林

1.广西中医药大学第一附属医院肝病科 广西中医肝病治疗中心 (广西南宁，530023)2.广西中医药大学第一附属医院放射介入中心

中晚期肝癌外科手术切除率低、预后差，临床多以经导管动脉栓塞术 (TACE)和支持治疗为主，但远期疗效仍不理想。WHO肝癌预防会议指出，HBV与肝癌的相关性高达80%。自2008年1月开始，广西中医肝病治疗中心对诊断明确且已无手术机会的HBV DNA＞103IU/mlHCC患者在积极抗乙肝病毒基础上，联合TACE及口服健肝颗粒［1～5］治疗，取得较好的疗效。前期研究已证实健肝颗粒具有较好的护肝、抗脂质过氧化物生成、抗肝纤维化等作用。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①原发性肝癌的诊断符合2001年9月中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》。②平均年龄 (40±9)岁。③HBV DNA＞103IU/ml。④依从性好。

1.2 一般资料 符合纳入标准的126例为2008年1月至2010年6月期间随机收集、在广西中医肝病治疗中心确诊、且HBV DNA＞103IU/ml的中晚期HCC住院患者。排除丙、丁型肝炎病毒等其他病毒重叠感染。按患者的性别、年龄及Child-Pugh分级、肿瘤CLIP［意大利肝癌项目 (Cancer of the Liver Italian Program，CLIP)评分系统］分期匹配原则分为治疗组和对照组，对照组患者给予常规的TACE治疗，治疗组患者给予TACE联合口服健肝颗粒 (田七、地龙、半夏、川芎、白芍)治疗。健肝颗粒免煎颗粒剂由广西中医学院第一附属医院药剂科提供。两组患者均给予抗病毒治疗，方案包括恩替卡韦片0.5mg/d口服或拉米夫定片100mg/d口服或替比夫定片600 mg/d口服;并予复方甘草酸苷、白细胞介素-2、支链氨基酸或人血白蛋白等对症支持治疗。

1.3 TACE的操作方法 采用Seldinger技术经皮股动脉穿刺，在GEInnova3100全兼容全数字化平板血管造影机 (DSA)透视下将5F RH导管或YASHIRO导管选择性插入肿瘤供血动脉后将导管头端超选择性置于肝肿瘤滋养动脉内，部分患者血管迂曲加用微导管进行超选择性插管，确认后进行动脉造影，了解供血动脉和肿瘤血管的分布情况。经导管灌注化疗药物或栓塞药物。本研究采用的化疗及栓塞药物有:碘化油乳剂、明胶海绵、海藻酸钠、丝裂霉素、5-FU、吡柔比星、奥沙利铂。治疗结束后，拔管、穿刺部位压迫止血，穿刺侧肢制动12小时，平卧24小时，以防穿刺部位出血和血肿形成，视具体情况予以止痛、止吐、退热、心电监护及中医心理护理等对症处理。

1.4 观察指标 两组患者均于第一次TACE治疗后每1～1.5个月复查肝功能、HBV DNA、肝脏CT，视瘤块血供情况重复TACE治疗。

1.5 检验方法及疗效观察 肝功能检测采用日本奥林巴斯公司AU5400全自动生化分析仪，血清HBV DNA检测采用实时荧光定量PCR法，试剂购自中山大学达安基因股份有限公司。WHO实体瘤近期疗效评定标准:CR(完全缓解)，肿块消失;PR(部分缓解)，肿块缩小＞50%;MD(稳定)，肿块缩小＜25%或增大＜25%;PD(恶化)，肿块增大＞25%，或出现新的病灶。有效率判断为 (CR例数+PR例数)/总例数;稳定率判断为 (CR例数+PR例数+MD例数)/总例数。观察两组患者肝功能Child-Pugh评分，HBV DNA定量。实体瘤体积变化情况和两年生存率。

1.6 统计学方法 应用SPSS 11.5统计学分析软件进行分析，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床转归 治疗组出现25例次并发症，其中上消化道出血9例次，肝功能衰竭6例次，肝肾综合征3例次，肝性脑病3例次，肝癌破裂3例次，肝癌转移1例次;对照组出现43例次并发症，其中上消化道出血11例次，肝功能衰竭8例次，肝肾综合征6例次，肝性脑病5例次，肝癌破裂9例次，肝癌转移4例次。见表1。

表1 两组患者治疗两年后临床转归 (n)

2.2 两组患者治疗前后肝脏Child-Pugh评分比较见表2。

表2 两组患者治疗前后肝脏Child-Pugh评分比较()

表2 两组患者治疗前后肝脏Child-Pugh评分比较()

与对照组比较，▲t=3.03，P＜0.05;▲▲t=5.51，P＜0.05

2.3 两组患者实体瘤治疗后1年疗效比较 见表3。

表3 两组患者实体瘤治疗后1年的疗效比较 (n，%)

2.4 两组患者生存率比较 见表4。

表4 两组患者治疗后生存率比较 (%)

2.5 耐药情况 两组患者治疗后血清HBV DNA均转为阴性。两年后，除了治疗组有1例出现病毒耐药，加用阿德福韦酯片联合抗病毒外，其余患者均未发现有病毒耐药发生。

3 讨论

肝细胞癌是临床最为常见的恶性肿瘤之一［6］。我国是HCC高发区，肝癌的治疗模式已由过去的单一外科手术转变为以外科切除为主的多学科综合治疗模式，这是改善预后的有效方法。病因学方面，倾向于多种因素相互作用的结果，国内外研究一致认为，HBV持续感染是原发性肝癌最为重要的常见的病因之一［7］。手术切除和肝移植是目前最为有效的治疗方法，但术后复发率高，远期生存不理想，且大部分患者被诊断时已到中晚期，错过了手术治疗的最佳时机。HBV DNA在体内长期存在，难以清除，从而促进了肝癌的发生和发展，抗病毒治疗成为从病因上治疗本病的重要治疗方法。TACE可降低肝癌生长速度，降低门静脉受侵犯的可能，延长患者的生存时间，是目前不能手术切除根治肝癌的首选姑息疗法［8］。TACE是一种侵入性操作，能显著提高肿瘤部位药物的有效浓度，提高对肝癌的疗效，同时避免了全身用药引起的毒副作用 (细胞毒性药物的应用加大肝肾功能的损害，甚至引起肝功能衰竭，从而使患者失去治疗肿瘤的机会，对肝功能有较高要求)。而对于HBV DNA＞103IU/ml的肝功能失代偿肝病患者，均表现有肝细胞的炎症和坏死。且有研究表明介入治疗可能激活 HBV DNA的复制［9，10］。恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定均能快速有效抑制病毒复制，减低肝细胞的炎症坏死，有利于延缓病情进展。健肝颗粒是由田七、地龙、半夏、川芎、白芍这五味中药为主组成的复方中药，具有活血化瘀、化痰散结、养血柔肝之功效。

本研究结果显示，HBV DNA阳性的原发性肝癌患者在TACE治疗、积极抗病毒同时联用健肝颗粒能明显改善其肝功能和 Child-Pugh分级，降低HBV DNA水平。虽然治疗两年后实体瘤缩小差异无统计学意义 (P＞0.05)，但治疗组在延长患者生存期等方面明显优于对照组 (P＜0.05)。本研究表明，TACE同时采用抗病毒，辅以中药治疗在肝癌综合治疗体系中发挥重要作用，能在一定程度上降低肝癌的复发率，可能有助于延长患者生存期，提高生活质量。这对于指导临床实践有重要参考意义，但仍需大量地进一步研究证实。

［1］黄古叶.健肝散治疗慢性乙型肝炎肝纤维化35例［J］.中国中西医结合消化杂志，2005，13(1):53-55.

［2］黄古叶，胡振斌，毛德文，等.健肝散抗慢性乙型肝炎肝纤维化的作用及其机制研究 ［J］.现代中医药，2007，27(6):11-13.

［3］黄古叶，龙富立，胡振斌，等.健肝散联合恩替卡韦片对乙型肝炎早期肝硬化血清肝纤维化指标的影响 ［J］.新中医，2009，41(11):30-31.

［4］黄古叶，龙富立，毛德文，等.健肝颗粒对大鼠肝纤维化组织中TGF-β1和NF-κB mRNA表达的影响 ［J］.陕西中医学院学报，2012，35(5):85-87.

［5］黄古叶，龙富立，毛德文，等.健肝颗粒对大鼠肝纤维化脂质过氧化物生成的影响 ［J］.中华中医药学刊，2012，30(10):2232-2234.

［6］PARKIN DM，BRAY F，FERLAY J，et al.Global cancer statistics［J］.CA cancer J Clin，2002，55:74-108.

［7］WANDS JR.Prevention of hepatocellular carcinoma ［J］.N Engl J Med，2004，351:1567-1570.

［8］钦伦秀，王吉耀.现代肝病的诊断与治疗［M］.上海:复旦大学出版社，2007:406-407.

［9］YEO W，CHAN PK，ZHONG S，et al.Frequency of hepatitis B Virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy:a prospective study of 626 patients with identification of risk factors［J］.J Med Virol，2000，62:299-307.

［10］王辉，陈涛，熊茂明，等.乙肝病毒在肝癌围手术期的防治［J］.肝胆外科杂志，2001，9(1):927.