伴儿童期忽略的抑郁症患者前扣带回氢质子波谱对照研究☆

彭红军 李凌江 贺忠

儿童期创伤被认为是抑郁症的易感因素[1]，儿童期创伤通过改变局部脑的结构和功能或通过表观遗传修饰致成年期抑郁发病[2]。有研究报道，在美国儿童期忽略是儿童期创伤最常见的形式[3]。扣带回是人类调整认知、情感、行为的关键脑区，前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）是扣带回的前部，与认知执行、情绪处理等脑功能活动密切相关[4]。抑郁症患者常表现ACC结构和功能的异常。如一项Meta分析对2418例抑郁症患者和1974名正常对照进行比较发现，抑郁症患者双侧ACC体积显著缩小，以左侧为重[5]。抑郁症患者ACC结构与功能异常可能与儿童期忽略有关[2-5]。有研究认为伴儿童期创伤抑郁症可能是抑郁症的一种功能亚型，存在前扣带回N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、谷氨酸复合物（gluta⁃mate/glutamine,Glx）等的改变[6]，但目前专门针对儿童期创伤中儿童忽略对抑郁症ACC物质代谢影响的研究非常少。因此，本研究采用氢磁共振波谱方法，专门探讨伴儿童期忽略抑郁症患者前扣带回物质代谢的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2010年9月至2011年7月在中南大学湘雅二医院精神科病房及门诊共采集抑郁症患者115例。抑郁症患者入组标准：①符合《精神障碍诊断和统计手册（第4版）》（diagnostic and statis⁃tical manual of mental disorder-Ⅳ，DSM-Ⅳ）的抑郁症诊断标准；②年龄18～45岁；③初中以上文化程度；④汉密尔顿抑郁量表（17项）（Hamilton depres⁃sion scale，HAMD17）评分≥18分，且ZUNG 氏抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）≥50分；⑤汉密尔顿焦虑量表（14项）（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分＜14分；⑥右利手。排除标准：①脑器质性精神障碍、精神分裂症、酒精和药物滥用或伴严重躯体疾病者；②磁共振扫描脑结构异常或头动较大者。符合以上入排标准的抑郁症患者经儿童创伤问卷（childhood trauma question⁃naire，CTQ）[7]量表筛查，最后获得2组患者：伴儿童期情绪忽略或躯体忽略，同时排除伴有其他类型儿童期创伤的抑郁症患者为伴儿童期忽略抑郁症组，共19例，平均年龄（28.21±6.29）岁，教育程度（11.26±2.55）年，男9例，女10例，未婚7例，已婚12例，平均病程（21.32±22.18）月；不伴有儿童期忽略，同时不伴其他任何类型儿童期创伤的抑郁症患者为不伴儿童期忽略抑郁症组，共21例，平均年龄（28.33±8.27）岁，教育程度（12.55±3.96）年，男13例，女8例，未婚10例，已婚11例，平均病程（25.47±19.64）月。入组患者为首发或服用常规剂量SSRI类药物，其中伴儿童期忽略抑郁症组13例服药（氟西汀3例，草酸艾司西酞普兰4例，帕罗西汀6例），不伴儿童期忽略抑郁症14例服药（氟西汀4例，草酸艾司西酞普兰4例，帕罗西汀6例）。

在当地社区招募对照组。入组标准：①不符合DSM-Ⅳ的任一精神疾病诊断标准；②年龄18～45岁；③初中以上文化程度；④HAMD17评分＜18分，SDS＜50分；⑤HAMA评分＜14分；⑥右利手。排除躯体疾病或磁共振扫描脑结构异常或头动较大者。共入组20名正常对照，平均年龄（27.85±4.38）岁，教育程度（15.00±3.22）年，男8名，女11名，未婚8名，已婚12名。

3组教育程度差异有统计学意义（F=6.610，P=0.003），对照组比2抑郁症组高（均P＜0.005）。三组年龄、性别和婚姻状况均无统计学差异（均P＞0.05）；2组患者病程差异无统计学意义（Z=-1.492，P=0.137）；2组间用药的差异无统计学意义（χ2=0.651，P＞0.05）。该研究获中南大学湘雅二医院伦理委员会批准，所有被试均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 氢质子磁共振质子波谱扫描 采用Philips MR Achieva 3.0T磁共振成像系统（线圈为SENSEHEAD-8）对抑郁症患者前扣带回进行多体素氢质子磁共振质子波谱（1H-Magnetic resonance spec⁃troscopy，1H-MRS）扫描。先基于3D-T1W-TFE图像进行定位，见图1，视野（field of view，FOV）为256mm×256mm×180mm，体素大小为1cm×1cm×1cm，信号平均次数（number of signal averaged，NSA）为1次；TR/TE=7.6/3.7。定位后基于S3DPRESS-144系列进行磁共振质子波谱（Magnetic resonance spectroscopy，MRS）数据采集，FOV 为180mm×160mm×36mm，选定感兴趣区（volume of interest，VOI）为39.01mm×62.94mm×36.00mm，体素大小为 10mm×10mm×12mm，TR=1000ms，TE=144ms，NSA为1次，半高全宽度（The full width at half maximum，FWHM）为 16，扫描时间 6min 37s。避开颅骨、脂肪、气腔及脑脊液等结构，并使用饱和带，避免周围组织对检查结果的影响。体素内匀场、水抑制（excitation模式）均由扫描程序自动完成。信号经系统软件（MR Achieva3.0T REX4R软件R.3.2.1.1）处理后转换为波谱图和数据，记录双侧前扣带回脑组织N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、谷氨酸复合物（Glx）、胆碱复合物（choline，Cho）、肌醇（myo-inositol，mI）和肌酸（cre⁃atine，Cr）水平；并以Cr为参照物，计算NAA／Cr、Glx／Cr、Cho／Cr及mI／Cr比值。

图1 感兴趣区选择双侧前扣带回

1.2.2 症状评估与儿童期创伤评估 采用HAMD和SDS评定受试者抑郁症状的严重程度，采用HA⁃MA评定焦虑症状的严重程度。采用CTQ对入组的抑郁症患者进行儿童期忽略的评定与分组。CTQ分为5个分量表：情感虐待、躯体虐待、情感忽视、躯体忽视和性虐待。每个分量表含5个条目，每个条目采用5级评分，总分25～125分，得分高表示遭受更多的儿童期创伤。本研究中，CTQ分量表中情绪忽略≥15分，或躯体忽略≥10分，或同时伴躯体和情绪忽略，2者总分≥20分，同时其他各分量表分均＜8分，确定为伴儿童期忽略抑郁症组；各分量表评分均＜8分，确定为不伴儿童忽略抑郁症组。HAMD、HAMA和CTQ统一由一名主治以上精神科医生完成评估。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0进行统计分析。伴儿童期忽略抑郁症组、不伴儿童期忽略抑郁症组及对照组3组间量表评分和各代谢物质比值等指标的比较采用单因素方差分析，并采用LSD-t检验进行两两比较。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 伴与不伴儿童期忽略抑郁症组量表评分比较伴儿童期忽略抑郁症组HAMD评分平均（28.26±9.33）分，SDS平均（50.79±9.39）分；不伴儿童期忽略抑郁症组，HAMD评分平均（28.23±7.54）分，SDS平均（50.14±11.63）分。2组 HAMD（t=0.011，P=0.991）和 SDS（t=0.193，P=0.899）评分差异无统计学意义。

伴儿童期忽略抑郁症组CTQ总分平均（44.16±10.45）分，忽略分（26.42±5.05）分；不伴儿童期忽略抑郁症组CTQ总分（35.33±4.56）分，忽略分（16.71±1.90）分。2组CTQ总分（t=3.523，P=0.001）和忽略分（t=8.261，P＜0.001）差异均有统计学意义。

2.2 双侧ACC各代谢物质比较 单因素方差分析显示，3组双侧NAA／Cr（左F=18.377，P＜0.001；右F=25.410，P＜0.001）、Glx／Cr（左 F=6.590，P=0.003；右F=32.552，P＜0.001），及右侧Cho／Cr（F=6.255，P=0.004）有统计学差异。进一步两两比较发现，伴儿童期忽略抑郁症组（左P=0.006，右P＜0.001）与不伴儿童期忽略抑郁症组（左P＜0.001；右P＜0.001）双侧ACC在NAA／Cr上均低于对照组，2组右侧Glx／Cr均低于对照组均P＜0.001），而左侧仅不伴儿童期忽略抑郁症组与对照组差异有统计学意义（P=0.010）；伴儿童期忽略与不伴儿童期忽略抑郁症组相比左右两侧NAA／Cr差异均有统计学意义（左P=0.003，右P=0.007）。见表1。

3 讨论

本研究结果示伴与不伴儿童期忽略抑郁症患者双侧前扣带回Glx／Cr和NAA／Cr降低；与国内外许多研究结果一致[8-9]。首先，关于Glx／Cr降低，目前已有很多文献支持抑郁症患者谷氨酸能系统功能存在紊乱[8-9]。Pfleiderer等[8]和Auer等[9]报道重度抑郁患者扣带回Glx降低。Grimm等[10]认为治疗后Glx浓度增高可预测抑郁症疗效。Luykx等[11]研究发现抑郁症患者Glx下降是局部性的（如ACC脑区），并且与症状相关。Glx／Cr降低，提示前扣带回神经元-神经胶质细胞之间存在谷氨酸-谷氨酰氨循环障碍，Glx的浓度能间接反应神经元和神经胶质细胞功能的完整性。其次，NAA或NAA／Cr是神经元完整性和功能的反映，本研究发现双侧前扣带回NAA／Cr下降，提示前扣带回神经元代谢降低或功能低下。MRI研究结果显示，儿童创伤（儿童忽略及儿童情绪虐待）致内侧前额叶或ACC体积变小[5,12]。本研究结果与国外研究一致，支持前扣带回神经元功能存在损害。第三，本研究还发现，与正常对照组比较，伴儿童期忽略抑郁症患者左、右侧前扣带NAA／Cr和Glx／Cr降低，左侧Glx／Cr在不伴儿童期忽略抑郁症组也降低，提示NAA／Cr和Glx／Cr降低可能是抑郁症的特征性症状。但伴儿童期忽略抑郁症与不伴儿童期忽略抑郁症组相比，左、右两侧前扣带NAA／Cr存在差异，提示该脑区神经元完整性受损有不同。国外有关于儿童期创伤的研究支持该结论，如De Bellis等[13]发现童年虐待能降低前扣带回NAA／Cr，该研究分析11例伴童年虐待的儿童青少年PTSD患者与对照组，推测伴儿童期创伤组前扣带神经元完整性受损。另一项研究提示遭受创伤的患者不仅双侧海马NAA浓度下降，而且右侧前扣带NAA显著下降，NAA作为脑结构与功能损害的生物学指标比体积减少更敏感[14]。另外，儿童期忽略作为一种早期创伤，可能导致HPA轴活性改变，HPA轴亢进导致边缘叶海马、杏仁核、前扣带等糖皮质激素受体密集的脑区更容易受到毒害，从而导致神经元细胞膜损害及第二信使传导障碍。Cerqueira等[15]认为，ACC与海马一样存在丰富的糖皮质激素受体，高活性的HPA轴可能对ACC产生毒性作用，从而儿童期忽略影响到前扣带的物质代谢。该研究采用7.0T MRI对大鼠进行1H-MRS研究，发现高皮质醇浓度不仅影响边缘叶海马的结构，而且损害相邻的前额叶-边缘区域前扣带回的结构和功能，因此该研究支持儿童期忽略可能通过增高HPA轴活性而间接造成ACC的代谢紊乱[15]。本研究中2组抑郁症患者与对照组相比左、右两侧前扣带NAA／Cr存在差异，不伴儿童期忽略抑郁症组下降更明显，提示伴儿童期忽略抑郁症前扣带回物质代谢的损害机制可能不同于不伴儿童期忽略组。文献报道心理社会因素在伴儿童忽略抑郁症致病因素中作用较大，以心理治疗为主的疗法效果好，可能是抑郁症的一种不同亚型[6]。而儿童忽略虽是抑郁症易感因素，同时可能造成ACC物质代谢的改变[1,6]，但ACC物质代谢改变与抑郁症的因果关系还需进一步研究。

表1 伴与不伴儿童期忽略抑郁症组及对照组双侧ACC各代谢物质（）

表1 伴与不伴儿童期忽略抑郁症组及对照组双侧ACC各代谢物质（）

1）与对照组比较，经LSD-t检验，P＜0.010；2）与不伴儿童期忽略抑郁症组比较，经LSD-t检验，P＜0.010

总之，抑郁症患者表现双侧前扣带回的代谢异常，涉及N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸等代谢紊乱；伴儿童期忽略抑郁症患者双侧NAA／Cr与不伴儿童期忽略抑郁症患者有差异，提示伴儿童期忽略抑郁症在该脑区的功能损害存在不同。将来的研究需要进一步扩大样本重复本研究结果，另外，将来的研究需要考虑药物对物质代谢的影响，最好对首发未用药抑郁症患者进行研究，以排除药物的干扰。

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